Kết hợp dữ liệu phức tạp để cung cấp những hiểu biết mới về sự tiến hóa của ung thư

Đã 20 năm kể từ khi các nhà khoa học lần đầu tiên công bố trình tự bộ gen của con người. Thành tựu quan trọng này được theo sau bởi những tiến bộ công nghệ lớn cho phép chúng ta ngày nay đọc các lớp thông tin của DNA của chúng ta một cách chi tiết rất lớn - từ những thay đổi đầu tiên đối với DNA xảy ra khi một tế bào trở thành ung thư đến các môi trường vi mô phức tạp của các khối u tiên tiến.

Bây giờ, để đẩy nhanh những khám phá cho bệnh nhân ung thư, chúng ta cần những cách mới để tập hợp các loại dữ liệu phức tạp khác nhau mà chúng ta tạo ra để cung cấp những hiểu biết sinh học mới về sự tiến hóa của ung thư.

Đối với vấn đề khoa học ngày nay, các đồng nghiệp của tôi, Giáo sư Toshikazu Ushijima, Trưởng phòng Epigenomics, Viện Nghiên cứu Trung tâm Ung thư Quốc gia (Nhật Bản), Giáo sư Patrick Tan, Giám đốc điều hành, Viện Bộ gen Singapore và tôi đã được mời xem xét những hiểu biết về ung thư mà chúng ta hiện có thể có được từ việc phân tích DNA trong sự phức tạp đầy đủ của nó và xác định những thách thức trong tương lai mà chúng ta cần giải quyết để mang lại những thay đổi bước tiếp theo cho bệnh nhân.

Sự phức tạp của DNA

Nhiều người tưởng tượng DNA của chúng ta - bộ gen của chúng ta - chỉ đơn giản là một chuỗi chữ cái. Trong thực tế, nhiều lớp thông tin - được gọi là epigenome - thay đổi hoàn toàn hoạt động của nó.

Bộ gen của chúng ta có thể được so sánh với các môi trường địa lý khác nhau của hành tinh chúng ta. Giống như núi, đảo và đại dương được tạo thành từ các yếu tố cơ bản giống nhau, trình tự di truyền của chúng ta như, Ts, Gs và Cs, tạo thành cơ sở của các đặc điểm cấu trúc phức tạp trong các tế bào của chúng ta.

Những môi trường địa lý này được tạo ra bởi biểu sinh của chúng ta - các lớp thông tin bổ sung, bao gồm các dấu hiệu hóa học gắn liền với DNA của chúng ta (được gọi là methyl hóa DNA) và thay đổi hóa học đối với protein (histones) bao quanh nó, cùng nhau phối hợp cách DNA được tổ chức trong ba chiều bên trong tế bào của chúng ta.

Cả bộ gen và biểu sinh của chúng ta đều tiến hóa trong suốt vòng đời ung thư và chúng ta cần hiểu những thay đổi phức tạp này để cải thiện đánh giá nguy cơ ung thư và đẩy nhanh những khám phá điều trị cho bệnh nhân.

Từ hình thành ung thư đến di căn

Trước đây người ta nghĩ rằng những thay đổi di truyền là đủ để gây ung thư, nhưng rõ ràng là cả bộ gen và biểu sinh đều thay đổi cùng nhau đóng một vai trò quan trọng trong quá trình tiến hóa ung thư. Có một số bằng chứng cho thấy, ví dụ, những thay đổi đối với methyl hóa DNA xảy ra với lão hóa có thể khiến các tế bào thay đổi di truyền gây ung thư.

Và hút thuốc lá, nơi các nhà khoa học đã quan sát thấy những thay đổi methyl hóa DNA trong các tế bào lót phổi trước khi thay đổi di truyền và ung thư phổi có thể được phát hiện. Để có được những hiểu biết mới về những gì thúc đẩy chất gây ung thư, chúng ta cần lập bản đồ thứ tự chính xác của những thay đổi gen và biểu sinh.

Chúng ta cũng nhận thức được rằng trong khi ung thư có thể tích lũy những thay đổi di truyền, biểu sinh cũng được 'lập trình lại' khi ung thư chuyển từ khối u chính sang khối u di căn, và cuối cùng có thể phát triển sức đề kháng với điều trị. Hiểu được những thay đổi này có thể dẫn đến các mục tiêu điều trị mới có thể điều trị chính xác hơn các bệnh ung thư tiến triển.

Cái nhìn sâu sắc mới thông qua các công nghệ tiên tiến

Các tế bào ung thư cư trú trong một hệ sinh thái khối u với các loại tế bào đa dạng khác, bao gồm các tế bào miễn dịch và các tế bào liên kết, được gọi là tế bào mô đệm. Ngày nay, các công nghệ hình ảnh và đơn bào tiên tiến đang giúp chúng ta lập bản đồ các tế bào này, cũng như những thay đổi về bộ gen và biểu sinh, trong bối cảnh ba chiều của khối u và ở độ phân giải chưa từng có. Tại Garvan, các nhà nghiên cứu của chúng tôi đang tiến hành các nghiên cứu này tại các cơ sở máy hiển vi nội bộ của chúng tôi và Trung tâm Garvan-Weizmann về gen tế bào.

Một số liên minh nghiên cứu quốc tế, bao gồm Mạng lưới Atlas khối u của con người và dự án Nghiên cứu Ung thư Vương quốc Anh Grand Challenge đã được thành lập để nghiên cứu ung thư ở cấp độ một tế bào và không gian. Tuy nhiên, những liên minh này sẽ phải giải quyết những thách thức to lớn trong tích hợp dữ liệu. Trong môi trường nghiên cứu toàn cầu ngày nay, chúng ta cần các phương pháp được tiêu chuẩn hóa toàn cầu để tích hợp dữ liệu từ các kỹ thuật phân tích và phòng thí nghiệm khác nhau.

Bằng cách tiết lộ không chỉ các mối liên hệ, mà còn tích hợp đầy đủ DNA và những thay đổi tế bào xảy ra trong quá trình hình thành và tiến triển ung thư, chúng ta sẽ hiểu cách ung thư có thể được chẩn đoán, điều trị và ngăn ngừa tốt hơn.

Dữ liệu lớn – cơ hội và thách thức

20 năm qua đã chứng kiến chúng tôi phát triển công nghệ để cho thấy rằng bộ gen và biểu sinh của chúng tôi phức tạp hơn nhiều so với chúng tôi đánh giá cao. Chúng ta đang ở thời điểm mà những hiểu biết mới về ung thư sẽ đến từ việc giải quyết các vấn đề toán học được tạo ra từ các bộ dữ liệu giải trình tự và tưởng tượng phức tạp và đa dạng.

Các công nghệ tiên tiến của chúng tôi đang cho phép chúng tôi tạo ra rất nhiều dữ liệu. Nhưng thách thức bây giờ là tích hợp dữ liệu - con người đơn giản là không thể tiêu hóa tất cả thông tin chúng ta tạo ra. Thách thức này sẽ được giải quyết bằng trí tuệ nhân tạo, đó là nơi chúng ta sẽ cần kết hợp chuyên môn tính toán, xem xét và mô hình hóa dữ liệu theo những cách sáng tạo.

Một thách thức quan trọng khác trong tương lai sẽ là chuyển những phát hiện cơ bản thành các ứng dụng lâm sàng hữu hình. Một sự hiểu biết chính xác về nhiều bước dẫn đến sự hình thành ung thư bên trong tế bào có thể cho phép chúng ta cải thiện việc sàng lọc nguy cơ ung thư và phát hiện sớm ung thư. Trong tương lai, các nghiên cứu về dấu hiệu di truyền và biểu sinh có thể giúp chúng ta loại bỏ hoàn toàn các tác nhân và quá trình gây ung thư khỏi môi trường của chúng ta.

Đối với các bệnh ung thư tiến triển, phân tích DNA tích hợp có thể giúp xác định các cơ chế bị bỏ qua mà các tế bào ung thư sử dụng để di căn, có thể là mục tiêu đầy hứa hẹn cho sự phát triển điều trị.

Là nhà di truyền học và biểu sinh học, thách thức của việc tích hợp dữ liệu của chúng ta để nghiên cứu ung thư không giống như thách thức của việc mô hình hóa biến đổi khí hậu. Mô hình khí hậu đòi hỏi một lượng lớn dữ liệu từ các nguồn khác nhau để được kết hợp và bối cảnh hóa để đưa ra dự đoán về tương lai của hành tinh.

Điều này cũng tương tự đối với genomics và epigenomics - chúng ta cần hiểu làm thế nào nhiều lớp thông tin DNA khác nhau hoạt động cùng nhau để gợi ra những tác động gây hại của 'biến đổi khí hậu' trong các tế bào của chúng ta khi chúng trở thành ung thư.

Reference: Ushijima T, Clark SJ, Tan P. Mapping genomic and epigenomic evolution in cancer ecosystems. Science. 2021;373(6562):1474-1479. doi: 10.1126/science.abh1645