Tế bào CAR T Cells chữa trái tim chuột bị sẹo
Điều trị ung thư tiên tiến được gọi là liệu pháp tế bào CAR T,một số tế bào miễn dịch của bệnh nhân được loại bỏ và thiết kế để thể hiện thụ thể CAR tổng hợp cho phép các tế bào bám vào và tiêu diệt các tế bào ung thư. Với một phương pháp mới được phát triển ở chuột, các tế bào CAR T giờ đây có thể được tạo ra trong cơ thể, mà không cần loại bỏ và truyền lại các tế bào - và sau đó được sử dụng để điều trị một tình trạng rất khác. Ở chuột, các tế bào CAR T nhắm mục tiêu các tế bào chữa lành vết thương được gọi là nguyên bào sợi và do đó làm giảm sự hình thành mô sẹo trên tim. Kết quả được báo cáo hôm nay (6 tháng 1) trong Khoa học.
Khả năng tạo ra các tế bào CAR T trong cơ thể "bây giờ làm cho mọi trung tâm ở Hoa Kỳ có thể xử lý một ống tiêm một nơi điều trị tiềm năng", Jeffery Molkentin, một nhà sinh học phân tử tại Bệnh viện Nhi Cincinnati, người không tham gia vào nghiên cứu, nói với The Scientist. "Nếu điều này được sử dụng để điều trị ung thư hoặc các loại bệnh khác, bây giờ bạn không còn cần một cơ sở GMP sản xuất tế bào nữa", ông nói, đề cập đến các yêu cầu quy định liên quan đến việc điều trị CAR T bên ngoài cơ thể.
Vì trái tim không thể tái tạo các tế bào bị mất, sự hình thành sẹo là rất quan trọng sau một cơn đau tim hoặc chấn thương tim khác để duy trì cấu trúc của cơ quan và khả năng bơm máu. Tuy nhiên, sẹo làm cứng tim và làm trầm trọng thêm chức năng tim, và có thể dẫn đến suy tim. Trong một nghiên cứu trước đây,Haig Aghajanian và Jonathan Epstein tại Đại học Pennsylvania đã thiết kế các tế bào CAR T bên ngoài cơ thể, theo cách truyền thống, để nhắm mục tiêu protein kích hoạt nguyên bào sợi (FAP), một kháng nguyên bề mặt trên nguyên bào sợi hoạt tính. Ở những con chuột bị chấn thương tim, các tế bào CAR T nhắm mục tiêu các nguyên bào sợi hoạt tính và giảm xơ hóa tim. Tuy nhiên, các tế bào CAR T tạo ra ex vivo có thể tồn tại trong nhiều tháng sau khi được chuyển sang bệnh nhân. Nguyên bào sợi hoạt tính là cần thiết để chữa lành vết thương, vì vậy "nếu bạn có các tế bào CAR T chống nguyên bào sợi dai dẳng, điều đó có thể trở thành nguy cơ trong trường hợp chấn thương trong tương lai", Hamideh Parhiz, đồng tác giả của nghiên cứu hiện tại và nhà sinh học phân tử tại Đại học Pennsylvania chobiết.
Nghiên cứu hiện tại nhằm mục đích sản xuất các tế bào CAR T chỉ hoạt động thoáng qua, vì vậy Aghajanian và Epstein đã hợp tác với Parhiz, người chuyên phân phối nanomedicine và Drew Weissman của Penn Medicine, một người đồng hành công nghệ mRNA được sử dụng trong vắc-xin Pfizer / BioNTech và Moderna COVID-19. Cách tiếp cận của nhóm nghiên cứu sử dụng mRNA được tiêm để có được các tế bào T ở chuột để sản xuất CAR của riêng chúng, hoặc thụ thể kháng nguyên chimeric, nhắm vào FAP trên nguyên bào sợi. Tương tự như vắc-xin COVID-19 dựa trên mRNA, mRNA được gói gọn trong các hạt nano lipid. Các nhà nghiên cứu nhắm mục tiêu các hạt nano này về phía tế bào T bằng cách trang trí các hạt bằng kháng thể chống lại CD5, một thụ thể được biểu hiện tự nhiên bởi các tế bào T. Các tế bào T đã lấy mRNA và dịch nó để tạo ra FAPCAR. Nhưng vì mRNA không ổn định, việc sản xuất CAR này chỉ thoáng qua. "Khoảng 24 đến 48 giờ sau khi tiêm hạt nano lipid, chúng tôi có thể tìm thấy từ 15 đến 22% tế bào T dương tính với FAPCAR ở những con chuột được điều trị. Sau đó, nó dần dần đi xuống và một tuần sau khi tiêm, bạn không thấy bất kỳ biểu hiện FAPCAR nào, "Parhiz nói.
Để kiểm tra các tế bào CAR T do in vivo tạo ra hoạt động tốt như thế nào, các nhà nghiên cứu đã truyền cho chuột angiotensin II và phenylephrine để gây ra huyết áp cao. Sau khi chờ đợi một tuần để xơ hóa xảy ra, nhóm nghiên cứu đã tiêm cho chuột các hạt nano lipid có chứa mRNA. Khi những con chuột được đánh giá hai tuần sau đó, chức năng tim của chúng đã được cải thiện so với những con chuột đối chứng trong đó xơ hóa tim, nhưng không được điều trị bằng tế bào CAR T, như được đánh giá bằng siêu âm tim. Nhìn vào mô tim của chuột, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng mô sẹo trong tâm thất đã bị giảm - ở một số con chuột được điều trị, đến mức chúng không thể phân biệt được với các đối chứng khỏe mạnh. Chỉ có mô sẹo xung quanh các mạch máu vẫn tồn tại, vì xơ hóa này là do nguyên bào sợi không biểu hiện FAP được nhắm mục tiêu bởi các tế bào T.
"Sử dụng cách tiếp cận này để nhắm mục tiêu và lập trình lại các tế bào miễn dịch đại diện cho một ứng dụng sáng tạo cho y học tim mạch và mở ra những cơ hội thú vị để phát triển các phương pháp điều trị mới", Ronald Vagnozzi và Timothy McKinsey, các nhà nghiên cứu tim mạch tại Đại học Colorado Anschutz Medical Campus, những người không tham gia vào nghiên cứu, viết trong một email chung cho The Scientist.
Molkentin nói thêm rằng cách tiếp cận này "là đột phá bởi vì đó là một cách suy nghĩ hoàn toàn mới về một ứng dụng trị liệu, chuyển hướng tế bào T để kiểm soát các tế bào bất thường khác. Rõ ràng điều đó có ý nghĩa rất lớn trong bệnh ung thư, nhưng đó chỉ là khởi đầu của mọi thứ." Parhiz và các đồng tác giả của cô đã thành lập một công ty để phát triển một nền tảng để lập trình lại các tế bào miễn dịch, với mục tiêu phát triển các phương pháp điều trị ngoài luồng - không giống như các liệu pháp tế bào CAR T hiện tại - sẽ không phải được điều chỉnh cho từng bệnh nhân. Về lâu dài, Parhiz cho biết mRNA có thể được sử dụng để lập trình lại các loại tế bào khác cho một phổ rộng hơn của các ứng dụng. Ví dụ, cô nói, mRNA có thể được nhắm mục tiêu để lập trình lại các tế bào nội mô, có thể được sử dụng để điều trị các chấn thương như hội chứng suy hô hấp cấp tính, tình trạng phổi đe dọa tính mạng.
Khi nói đến việc sử dụng các tế bào CAR T để điều trị bệnh tim, Molkentin cảnh báo rằng "không rõ ràng trong bối cảnh con người nếu chuột có thể dạy chúng ta những hậu quả lâu dài có thể là gì", bao gồm các tác động ngoài mục tiêu tiềm năng của CAR. Vagnozzi và McKinsey chỉ ra rằng trong nghiên cứu này, liệu pháp tế bào CAR T đã được áp dụng sớm trong quá trình bệnh. "Điều quan trọng là phải xem liệu phương pháp này có thể được sử dụng để điều trị tim với những vết sẹo nghiêm trọng, ổn định hoặc các dạng bệnh tim khác, nơi xơ hóa có thể tồn tại trong nhiều năm trước khi điều trị hay không", họ viết. Một câu hỏi được đặt ra, họ chỉ ra, là làm thế nào loại bỏ nguyên bào sợi khỏi tim làm thay đổi mô sẹo và chức năng tim, vì "Những thay đổi tinh tế trong ma trận ngoại bào có thể có tác động lớn đến sự co bóp và thư giãn của tim. Do đó, các nghiên cứu trong tương lai để khám phá cách loại bỏ nguyên bào sợi CAR-T ảnh hưởng đến các đặc tính sinh lý và sinh hóa của mô sẹo tim sẽ có giá trị như thế nào.
Tuy nhiên, Molkentin nhấn mạnh rằng cách tiếp cận này là "thiết lập tiền lệ", cho phép điều trị tạm thời với các tế bào CAR. "Điều này vẫn sẽ hoạt động như một loại thuốc, trong một khoảng thời gian hữu hạn. [Hiệu ứng] của nó sẽ không thể đảo ngược, nhưng nó có thể được sử dụng nhiều lần."
Ông nói thêm, "đối với tôi, nó là đột phá, và tôi nghĩ rằng đó là sự khởi đầu của một kỷ nguyên hoàn toàn mới, có khả năng, trong cách chúng ta điều trị các bệnh của con người một cách có chọn lọc hơn."
