Cảm biến sinh học tổng hợp được thiết kế để đánh giá phương pháp điều trị ung thư nhanh chóng

Tuy nhiên, ít hơn 25% bệnh nhân được hưởng lợi từ các loại thuốc này, được thiết kế để ngăn chặn các protein ngăn chặn hệ thống miễn dịch tấn công các tế bào ung thư. Và trong nhiều trường hợp, lợi ích đó chỉ là tạm thời. Kết hợp tất cả những điều đó là khó khăn trong việc nói, một cách kịp thời, nếu điều trị đang hoạt động ở tất cả. Loại phản hồi quan trọng đó có thể xác định xem bệnh nhân nên ở lại khóa học hay chuyển sang một liệu pháp thay thế.

"Chúng tôi không có một cách hiệu quả để cung cấp thông tin đó đủ sớm, và đó là một vấn đề lớn", Gabe Kwong, phó giáo sư tại Khoa Kỹ thuật Y sinh Wallace H. Coulter tại Georgia Tech và Đại học Emory lưu ý. "Một vấn đề khác là, ngay cả đối với những bệnh nhân đáp ứng với liệu pháp, có khả năng sẽ đến một thời điểm khi họ phát triển sức đề kháng và ngừng đáp ứng."

Vì vậy, Kwong và nhóm của ông đã phát triển một hệ thống cảm biến sinh học tổng hợp cho phép bệnh nhân và bác sĩ nhanh chóng tìm hiểu xem liệu một liệu pháp ICB có hoạt động thông qua phân tích nước tiểu không xâm lấn hay không. Nhóm nghiên cứu đã chia sẻ công việc của họ trong một nghiên cứu được công bố vào ngày 3 tháng 3 trên tạp chí Nature Biomedical Engineering.

Thông thường, khi các bác sĩ muốn biết liệu bệnh nhân của họ có đáp ứng với thuốc ung thư hay không, họ có hai lựa chọn cơ bản: Họ có thể thực hiện sinh thiết, nhưng đó là xâm lấn, có thể gây đau đớn và kết quả có thể mất vài ngày. Hoặc họ có thể chụp ảnh - ví dụ như chụp CT - và thực sự nhìn vào khối u. Nhưng hình ảnh có thể lừa dối khi theo dõi liệu pháp miễn dịch. Ví dụ, nếu khối u dường như đã tăng kích thước, có vẻ như thuốc không hoạt động cho bệnh nhân.

"Nhưng nếu bạn thành công trong việc kích hoạt hệ thống miễn dịch, bạn sẽ nhận được một loạt các tế bào miễn dịch vào khối u, và nó sẽ trông giống như khối u đã phát triển lớn hơn", Kwong nói. "Trong thực tế, bệnh nhân đang đáp ứng với liệu pháp."

Điều đó được gọi là "giả mạo" của căn bệnh này. Trong việc ngăn chặn hoạt động của những protein không thân thiện đó, thuốc ICB kích hoạt các tế bào T bảo vệ, tấn công khối u hàng loạt. Các tế bào T tiêu diệt nó bằng một sự bài tiết chết người của protease được gọi là granzymes, một phần của cùng một loại enzyme được tìm thấy trong dạ dày được sử dụng để tiêu hóa thức ăn. Những thứ mạnh mẽ.

"Chúng tôi lý luận, nếu bệnh nhân đáp ứng với thuốc, điều đó có nghĩa là các tế bào T này đang tạo ra protease, và nếu chúng không đáp ứng, các protease này không có mặt, vì vậy các tế bào T không hoạt động", Kwong, người có cộng tác viên bao gồm Phó Giáo sư Coulter Peng Qiu và các tác giả chính Quốc D. Mac và Anirudh Sivakumar, cả hai đều là sinh viên tốt nghiệp khi nghiên cứu được tiến hành.

Phòng thí nghiệm của Kwong đã sản xuất và cải tiến cảm biến sinh học tổng hợp của họ trong hơn một thập kỷ. Đối với nghiên cứu này, họ đã phát triển các cảm biến để phát hiện cả tế bào T và protease khối u (khối u cũng tiết ra một loại protease) trong quá trình điều trị ICB.

Các cảm biến được gắn vào thuốc ICB hướng tới môi trường khối u sau khi tiêm. Khi chúng đến đích, các cảm biến được kích hoạt bởi protease được sản xuất bởi cả tế bào T và tế bào khối u, kích hoạt giải phóng các phóng viên huỳnh quang tín hiệu được thiết kế để tập trung vào nước tiểu.

"Về cơ bản, những tín hiệu này sẽ bị pha loãng trong máu và sẽ rất khó nhận ra, nhưng mọi thứ từ máu của bạn đều được lọc qua thận", Kwong nói. "Vì vậy, khi chúng tôi nhìn vào nước tiểu, chúng tôi nhận được các tín hiệu rất tập trung, tăng hay giảm, tương ứng với việc bệnh nhân có đáp ứng hay không."

Một cách thứ hai để đọc các phóng viên cảm biến sinh học liên quan đến trí tuệ nhân tạo và kỹ thuật học máy để xác định các mẫu tín hiệu phân biệt giữa các cách khác nhau mà thuốc có thể thất bại. Phần thứ hai của bài báo tập trung chủ yếu vào phần này, trêu chọc hai cơ chế khác nhau của sức đề kháng nội tại.

"Có nhiều phiên bản kháng chiến", Kwong nói. "Một bệnh nhân về bản chất có thể kháng với liệu pháp - nghĩa là, nó sẽ không bao giờ làm việc cho họ. Và có những bệnh nhân đã có được sức đề kháng - thuốc ban đầu có tác dụng với họ nhưng theo thời gian nó ngừng hoạt động.

Cảm biến sinh học của Kwong có thể cho biết liệu thuốc có hoạt động hay không và có thể phân biệt giữa hai cơ chế kháng nội tại - cả hai đều do đột biến trong các gen mã hóa protein khác nhau.

"Tiếp theo, chúng tôi muốn phát triển cách tiếp cận cảm biến sinh học tương tự cho những bệnh nhân có được sức đề kháng", Kwong nói. "Chúng tôi cố gắng nghĩ về hành trình của bệnh nhân trong công việc của chúng tôi: người được chẩn đoán xấu, bắt đầu một phương pháp điều trị mới, đáp ứng với thuốc, và sau đó ba tháng xuống đường họ không còn đáp ứng. Đó là một sự khác biệt tinh tế, nhưng là một vấn đề lớn."

Reference: Mac QD, Sivakumar A, Phuengkham H, et al. Urinary detection of early responses to checkpoint blockade and of resistance to it via protease-cleaved antibody-conjugated sensors. Nat Biomed Eng. 2022:1-15. doi: 10.1038/s41551-022-00852-y