Hầu hết các bệnh nhiễm trùng Candida không gây chết người, nhưng nhiễm nấm Candida toàn thân, ảnh hưởng đến máu, tim và các bộ phận khác của cơ thể, có thể đe dọa tính mạng.
Các nhà nghiên cứu mit hiện đã xác định được các thành phần của chất nhầy có thể tương tác với Candida albicans và ngăn chặn nó gây nhiễm trùng. Những phân tử này, được gọi là glycans, là một thành phần chính của chất nhầy, các polyme tạo thành gel tạo nên chất nhầy.
Mucin chứa nhiều glycans khác nhau, là các phân tử đường phức tạp. Một cơ quan nghiên cứu đang phát triển cho thấy glycans có thể chuyên biệt để giúp chế ngự các mầm bệnh cụ thể - không chỉ Candida albicans mà còn các mầm bệnh khác như Pseudomonas aeruginosa và Staphylococcus aureus, Katharina Ribbeck, Giáo sư Andrew và Erna Viterbi tại MIT cho biết.
"Bức tranh đang nổi lên là chất nhầy hiển thị một thư viện phân tử nhỏ rộng lớn với rất nhiều chất ức chế độc lực chống lại tất cả các loại mầm bệnh có vấn đề, sẵn sàng được phát hiện và tận dụng", Ribbeck, người đứng đầu nhóm nghiên cứu cho biết.
Tận dụng các chất nhầy này có thể giúp các nhà nghiên cứu thiết kế các loại thuốc kháng nấm mới, hoặc làm cho nấm gây bệnh dễ bị nhiễm các loại thuốc hiện có hơn. Hiện tại có rất ít loại thuốc như vậy, và một số loại nấm gây bệnh đã phát triển sức đề kháng với chúng.
Các thành viên chủ chốt của nhóm nghiên cứu cũng bao gồm Rachel Hevey, một cộng tác viên nghiên cứu tại Đại học Basel; Micheal Tiemeyer, giáo sư hóa sinh và sinh học phân tử tại Đại học Georgia; Richard Cummings, giáo sư phẫu thuật tại Trường Y Harvard; Clarissa Nobile, phó giáo sư sinh học phân tử và tế bào tại Đại học California tại Merced; và Daniel Wozniak, giáo sư về nhiễm trùng và miễn dịch vi sinh vật, và vi sinh học, tại Đại học bang Ohio.
Sinh viên tốt nghiệp MIT Julie Takagi là tác giả chính của bài báo, xuất hiện ngày hôm nay trong Sinh học Hóa học Tự nhiên.
Trong thập kỷ qua, Ribbeck và những người khác đã phát hiện ra rằng chất nhầy, không phải là một sản phẩm chất thải trơ, đóng một vai trò tích cực trong việc kiểm soát các vi khuẩn có khả năng gây hại. Trong chất nhầy bao phủ phần lớn cơ thể, có những cộng đồng dày đặc của các vi khuẩn khác nhau, nhiều có lợi nhưng một số có hại.
Candida albicans là một trong những vi khuẩn có thể gây hại nếu không được ngăn chặn, gây nhiễm trùng miệng và cổ họng được gọi là nấm, hoặc nhiễm trùng nấm âm đạo. Những bệnh nhiễm trùng này thường có thể được làm sạch bằng thuốc kháng nấm, nhưng nhiễm trùng Candida albicans xâm lấn của máu hoặc các cơ quan nội tạng, có thể xảy ra ở những người có hệ thống miễn dịch yếu, có tỷ lệ tử vong lên tới 40%.
Nghiên cứu trước đây của Ribbeck đã chỉ ra rằng các chất nhầy có thể ngăn chặn các tế bào Candida albicans chuyển từ dạng nấm men tròn sang các sợi đa bào được gọi là hyphae, là phiên bản có hại của vi khuẩn. Hyphae có thể tiết ra độc tố làm hỏng hệ thống miễn dịch và các mô bên dưới, và cũng rất cần thiết cho sự hình thành màng sinh học, đó là một dấu hiệu của nhiễm trùng.
"Hầu hết các bệnh nhiễm trùng Candida là kết quả của màng sinh học gây bệnh, về bản chất có khả năng chống lại hệ thống miễn dịch vật chủ và phương pháp điều trị chống nấm, đặt ra những thách thức lâm sàng đáng kể cho việc điều trị", Takagi nói.
Trong chất nhầy, các tế bào nấm men tiếp tục phát triển và phát triển mạnh, nhưng chúng không trở nên gây bệnh.
"Những mầm bệnh này dường như không gây hại ở những người khỏe mạnh", Ribbeck nói. "Có một cái gì đó trong chất nhầy đã tiến hóa qua hàng triệu năm, dường như giữ cho mầm bệnh trong tầm kiểm soát."
Mucins bao gồm hàng trăm glycans gắn liền với một xương sống protein dài để tạo thành một cấu trúc giống như chai. Trong nghiên cứu này, Ribbeck và các sinh viên của cô muốn khám phá liệu glycans có thể tự giải giáp Candida albicans, tách ra khỏi xương sống mucin hay không, hoặc nếu toàn bộ phân tử mucin là cần thiết.
Sau khi tách glycans khỏi xương sống, các nhà nghiên cứu đã cho chúng tiếp xúc với Candida albicans và phát hiện ra rằng những bộ sưu tập glycans này có thể ngăn chặn Candida đơn bào hình thành các sợi. Chúng cũng có thể ngăn chặn sự bám dính và hình thành màng sinh học, và thay đổi động lực của tương tác Candida albicans với các vi khuẩn khác. Điều này đúng với glycans mucin đến từ nước bọt của con người và chất nhầy dạ dày và ruột động vật.
Rất khó để cô lập các glycans đơn lẻ từ các bộ sưu tập này, vì vậy nhóm của Hevey tại các nhà nghiên cứu của Đại học Basel đã tổng hợp sáu glycans khác nhau có nhiều nhất trên bề mặt niêm mạc và sử dụng chúng để kiểm tra xem glycans riêng lẻ có thể giải giáp Candida albicans hay không.
"Glycans cá nhân gần như không thể phân lập từ các mẫu chất nhầy với các công nghệ hiện tại", Hevey nói. "Cách duy nhất để nghiên cứu các đặc điểm của glycans riêng lẻ là tổng hợp chúng, liên quan đến các thủ tục hóa học cực kỳ phức tạp và kéo dài." Cô và các đồng nghiệp của cô là một trong số ít các nhóm nghiên cứu trên toàn thế giới đang phát triển các phương pháp để tổng hợp các phân tử phức tạp này.
Thử nghiệm được thực hiện trong phòng thí nghiệm của Ribbeck cho thấy mỗi glycans này cho thấy ít nhất một số khả năng tự ngừng sợi tóc, và một số mạnh như bộ sưu tập nhiều glycans mà các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm trước đó.
Một phân tích biểu hiện gen Candida đã xác định hơn 500 gen được kiểm soát hoặc giảm quy định sau khi tương tác với glycans. Chúng không chỉ bao gồm các gen liên quan đến sợi và hình thành màng sinh học, mà còn các vai trò khác như tổng hợp axit amin và các chức năng trao đổi chất khác. Nhiều gen trong số này dường như được kiểm soát bởi một yếu tố phiên mã gọi là NRG1, một bộ điều chỉnh chính được kích hoạt bởi glycans.
"Glycans dường như thực sự khai thác vào các con đường sinh lý và nối lại những vi khuẩn đó", Ribbeck nói. "Đó là một kho vũ khí khổng lồ của các phân tử thúc đẩy khả năng tương thích của vật chủ."
Các phân tích được thực hiện trong nghiên cứu này cũng cho phép các nhà nghiên cứu liên kết các mẫu chất nhầy cụ thể với các cấu trúc glycan được tìm thấy trong chúng, điều này sẽ cho phép họ khám phá thêm cách các cấu trúc đó tương quan với hành vi vi khuẩn, Tiemeyer nói.
"Sử dụng các phương pháp glycomic hiện đại, chúng tôi đã bắt đầu xác định toàn diện sự phong phú của sự đa dạng glycan mucin và chú thích sự đa dạng đó thành các họa tiết có ý nghĩa chức năng cho cả vật chủ và vi khuẩn", ông nói.
Nghiên cứu này, kết hợp với công trình trước đây của Ribbeck về Pseudomonas aeruginosa và các nghiên cứu đang diễn ra về Staphylococcus aureus và Vibrio cholerae, cho thấy các glycans khác nhau chuyên biệt để vô hiệu hóa các loại vi khuẩn khác nhau.
Cô hy vọng rằng bằng cách khai thác nhiều loại glycans này, các nhà nghiên cứu sẽ có thể phát triển các phương pháp điều trị mới nhắm vào các bệnh truyền nhiễm khác nhau. Ví dụ, glycans có thể được sử dụng để ngăn chặn nhiễm trùng Candida hoặc giúp nhạy cảm với các loại thuốc kháng nấm hiện có, bằng cách phá vỡ các sợi mà chúng hình thành ở trạng thái gây bệnh.
"Chỉ riêng glycans có khả năng đảo ngược nhiễm trùng và chuyển đổi Candida thành trạng thái tăng trưởng ít gây hại cho cơ thể", Ribbeck nói. "Chúng cũng có thể nhạy cảm với các vi khuẩn để chống nấm, bởi vì chúng cá nhân hóa chúng, do đó cũng làm cho chúng dễ quản lý hơn bởi các tế bào miễn dịch."
Ribbeck hiện đang làm việc với các cộng tác viên chuyên về phân phối thuốc để tìm cách cung cấp glycans mucin bên trong cơ thể hoặc trên các bề mặt như da. Cô cũng có một số nghiên cứu đang được tiến hành điều tra cách glycans ảnh hưởng đến nhiều loại vi khuẩn khác nhau. "Chúng tôi đang di chuyển qua các mầm bệnh khác nhau, học cách tận dụng bộ phân tử điều hòa tự nhiên tuyệt vời này", cô nói.
"Tôi thực sự vui mừng về công việc mới này bởi vì tôi nghĩ rằng nó có ý nghĩa quan trọng đối với cách chúng tôi phát triển các liệu pháp kháng khuẩn mới trong tương lai", Nobile nói. "Nếu chúng ta tìm ra cách điều trị cung cấp hoặc tăng các glycans mucin bảo vệ này vào lớp niêm mạc của con người, chúng ta có khả năng ngăn ngừa và điều trị nhiễm trùng ở người bằng cách duy trì các vi sinh vật ở dạng commensal của chúng."
Reference: Takagi J, Aoki K, Turner BS, et al. Mucin O-glycans are natural inhibitors of Candida albicans pathogenicity. Nat Chem Biol. 2022:1-12. doi: 10.1038/s41589-022-01035-1
