Việc tạo ra một phản ứng miễn dịch hiệu quả chống lại ung thư là một quá trình nhiều mặt, nhiều bước. Viết trên Nature , Ferris et al. (1) tiết lộ rằng một loại tế bào miễn dịch được gọi là tế bào đuôi gai linh hoạt hơn những gì chúng ta nghĩ trước đây về khả năng điều chỉnh mục tiêu khối u.
Đặc điểm chính của quá trình các tế bào miễn dịch nhắm vào ung thư là sự kích hoạt các tế bào T CD8. Các tế bào miễn dịch này có thể nhận ra các kháng nguyên, các đoạn peptit ngắn có nguồn gốc từ các tế bào khối u. Việc bắt đầu các phản ứng kháng u cũng đòi hỏi hoạt động của các tế bào đuôi gai (Hình 1), chúng ăn và bắt các protein có nguồn gốc từ khối u, và xử lý chúng thành các kháng nguyên. Tế bào đuôi gai hiển thị các kháng nguyên này trên bề mặt của chúng, liên kết với các phân tử phức hợp tương thích mô chính (MHC) và trình bày chúng với thụ thể tế bào T (TCR) trên tế bào T.
Một loại tế bào T khác, được gọi là tế bào T CD4 (hoặc tế bào trợ giúp), nhận ra các kháng nguyên được hiển thị trên một loại phân tử được gọi là phân tử MHC lớp II. Tế bào T CD4 cung cấp các tín hiệu phụ cho phép tế bào T CD8, được mồi bởi các kháng nguyên có trên phân tử MHC lớp I, tiêu diệt tế bào khối u (Tế bào T CD8 đã phát triển khả năng này còn được gọi là tế bào T gây độc tế bào). Tế bào T CD8 sau đó có thể thiết lập sự bảo vệ lâu dài chống lại sự tái phát của khối u. Biết cách tế bào T CD4 và CD8 được kích thích, và loại tế bào đuôi gai nào, là yếu tố trung tâm để hiểu và vận dụng các phản ứng miễn dịch kháng u ở phòng khám (2) .
Hầu hết những gì chúng ta biết về phản ứng miễn dịch, bao gồm cả phản ứng kháng u, đến từ các nghiên cứu về nhiễm trùng chứ không phải ung thư. Trong quá trình nhiễm virus, hai loại tế bào đuôi gai, được gọi là DC1s (còn được gọi là tế bào đuôi gai loại I thông thường) và DC2s, ban đầu kích hoạt các tế bào T CD8 và CD4 tương ứng. Hai loại tế bào T được kích hoạt sau đó nhận biết tuần tự hoặc đồng thời các kháng nguyên trên DC1 và tế bào T CD4 cung cấp 'sự trợ giúp' hiệu quả cho các tế bào T CD8 (3 , 4). Ví dụ, tế bào T CD4 tiết ra các phân tử hỗ trợ trực tiếp cho tế bào T CD8. Tế bào T CD4 cũng tạo ra các DC1 để biểu hiện các phân tử thúc đẩy hơn nữa sự hoạt hóa của các tế bào T CD8, một quá trình được gọi là cấp phép.
Các tương tác của tế bào T CD4 và CD8 với DC1 là đồng thời hay tuần tự vẫn còn được tranh luận. Dù bằng cách nào, kết quả (3 , 4) trước đó đều phù hợp với mô hình rằng các DC1 phải trình bày kháng nguyên trên cả phân tử MHC lớp I và lớp II để tạo ra phản ứng miễn dịch chống lại tác nhân lây nhiễm. Một phương pháp kính hiển vi để nghiên cứu tế bào ở động vật sống, được gọi là hình ảnh trong quỹ đạo, đã cung cấp bằng chứng ngoạn mục rằng DC1 hoạt động như một nền tảng hỗ trợ tương tác đồng thời với tế bào T CD4 và CD8 (3 , 4). Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng DC1 trình bày kháng nguyên trên phân tử MHC lớp I đối với tế bào T CD8, trong khi DC2 trình bày kháng nguyên trên phân tử MHC lớp II đối với tế bào T CD4 (5). Mặc dù sự trình bày có chọn lọc của các kháng nguyên trên các phân tử MHC lớp I và lớp II bởi các loại tế bào đuôi gai khác nhau được chấp nhận rộng rãi, không dễ để dung hòa quan điểm này với mô hình nền tảng về cách xảy ra sự trợ giúp từ các tế bào T CD4, bởi vì trong mô hình này cùng một tế bào đuôi gai cần cung cấp kháng nguyên cho cả tế bào T CD4 và CD8.
Mô hình nền tảng của DC1s cho phép tế bào T CD8 nhận được sự trợ giúp từ tế bào T CD4 đã không nhận được sự hỗ trợ di truyền dứt điểm từ các thí nghiệm in vivo. Ferris và các đồng nghiệp hiện đã báo cáo bằng chứng như vậy. Đầu tiên, các tác giả đánh giá vai trò của sự trợ giúp được cung cấp bởi tế bào T CD4 ở các giai đoạn khác nhau của phản ứng miễn dịch kháng u ở chuột, bằng cách sử dụng một loại ung thư ở chuột, được gọi là fibrosarcoma, được biết là gây ra các phản ứng miễn dịch mạnh mẽ. Một tháng sau khi phẫu thuật cắt bỏ khối u xơ nguyên phát, các tác giả đã tiêm vào các tế bào ung thư cùng loại và theo dõi sự phát triển của khối u. Ở động vật đối chứng, những khối u thứ cấp này đã bị từ chối - tiêu diệt bởi các tế bào miễn dịch với hiệu suất 100%. Tuy nhiên, việc loại bỏ tế bào T CD4 hoặc CD8 qua trung gian kháng thể trong phản ứng miễn dịch chống lại khối u nguyên phát,hoặc phản ứng miễn dịch trí nhớ chống lại các khối u thứ cấp, bãi bỏ sự kiểm soát của hệ thống miễn dịch đối với khối u thứ cấp. Điều này cho thấy rằng tế bào T CD4 cần thiết cho cả hai loại phản ứng trong hệ thống này.
Tế bào T kháng u đứng trước thử thách của thời gian
Sử dụng các phương pháp tiếp cận di truyền để loại bỏ có chọn lọc các phân tử MHC lớp II khỏi DC1 hoặc hạn chế sự biểu hiện MHC lớp II thành DC1, các tác giả cung cấp bằng chứng trực tiếp rằng các phân tử MHC lớp II trên tế bào T CD4 nguyên tố của DC1 phản ứng với kháng nguyên khối u. Quan trọng và phù hợp với nghiên cứu trước đây 6 , các tác giả cho thấy DC1 không cần thiết để kích hoạt tế bào T CD4 sau khi tiêm ovalbumin hòa tan, cho thấy rằng các loại tế bào đuôi gai khác nhau có mặt các kháng nguyên biểu hiện trên tế bào khối u và kháng nguyên được tìm thấy trong các protein hòa tan.
Các tác giả chỉ ra rằng mồi của tế bào T CD8 bị tổn hại sau khi gián đoạn sự biểu hiện của phân tử MHC lớp II trên DC1, ủng hộ ý kiến rằng sự kích thích của tế bào T CD8 đòi hỏi sự tương tác trực tiếp giữa DC1 và tế bào T CD4. Thật vậy, những con chuột thiếu phân tử MHC lớp II một cách chọn lọc trên DC1 không thể loại bỏ các khối u được thiết kế để biểu hiện ovalbumin. Làm cách nào để DC1 hỗ trợ kích hoạt cả tế bào T CD8 và CD4? Sử dụng thao tác di truyền, Ferris et al. cho thấy rằng sự biểu hiện của protein thụ thể CD40 trong DC1s là cần thiết cho sự hoạt hóa của tế bào T CD4, mồi hiệu quả của tế bào T CD8 và đào thải khối u.
Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng di truyền thuyết phục rằng DC1 hỗ trợ tế bào T CD4 trong việc cung cấp trợ giúp cho các phản ứng miễn dịch đặc hiệu với khối u của tế bào T CD8. Không giống như các báo cáo trước đây, công trình cho thấy rằng sự kích hoạt ban đầu của các tế bào T CD4 bởi các kháng nguyên khối u là qua trung gian của các DC1. Những tương tác này diễn ra ở đâu và khi nào trong hạch bạch huyết, và liệu hoạt động ban đầu của cả tế bào T CD4 và CD8 có được thực hiện qua trung gian của cùng một quần thể DC1 hay không, vẫn còn phải được điều tra.
Làm việc theo nhóm của các loại tế bào T khác nhau giúp tăng cường tiêu diệt khối u bằng liệu pháp miễn dịch
Bằng chứng từ việc loại bỏ gen CD40 trong DC1s cho thấy vai trò của protein trong việc cho phép tế bào T CD4 hỗ trợ các phản ứng của tế bào T CD8. Tuy nhiên, các tác giả đã không phân tích chi tiết về cách các tế bào T CD4 ảnh hưởng và cấp phép cho các DC1 để kích hoạt các tế bào T CD8. Đặc biệt, sẽ rất thú vị khi nghiên cứu xem liệu tương tác giữa DC1s và tế bào T CD4 có điều chỉnh sự biểu hiện của các chất điều hòa tế bào miễn dịch quan trọng, chẳng hạn như các protein trạm kiểm soát hoặc các phân tử hòa tan được gọi là cytokine hay không.
Liệu DC1 có thể có vai trò trung tâm tương tự trong việc hỗ trợ các phản ứng miễn dịch chống u ở người không? Cả DC1 và DC2 đều được bảo tồn về mặt tiến hóa rõ ràng ở người, và DC1 của chuột và người có nhiều chức năng chung và biểu hiện một số protein tương tự (7). Tuy nhiên, có một số khác biệt về loài. Protein IL-12 là một cytokine cần thiết cho các phản ứng miễn dịch của tế bào T CD8. Ở chuột, DC1 tạo ra nhiều IL-12 hơn DC2, nhưng ở người, điều ngược lại là (8 , 9). Tương tự như tế bào chuột, DC1 của người có hiệu quả hơn DC2 trong việc trình bày kháng nguyên đối với tế bào T CD8 hay không vẫn còn là vấn đề tranh luận, với một nghiên cứu được báo cáo ủng hộ quan điểm (10).
Mặc dù có nhiều công bố cho thấy DC1 rất quan trọng đối với phản ứng miễn dịch kháng u ở người, nhưng bằng chứng vẫn là gián tiếp và đang được tranh luận (11 , 12). Việc thiết lập vai trò của các DC1 ở người là vô cùng quan trọng, và kết quả sẽ dẫn đến những hậu quả lớn đối với việc phát triển các liệu pháp miễn dịch tại phòng khám. Hiện tại, có lẽ là khôn ngoan hơn nếu bạn cần thận trọng khi thảo luận về các chiến lược liệu pháp miễn dịch có thể dựa trên việc nhắm mục tiêu các DC1 ở người.
Marianne Burbage & Sebastian Amigorena
Nature 584, 533-534 (2020)
doi: 10.1038/d41586-020-02339-9
References
1. Ferris, S. T. et al. Nature 584, 624–629 (2020).
2. Wculek, S. K. et al. Nature Rev. Immunol. 20, 7–24 (2020).
3. Eickhoff, S. et al. Cell 162, 1322–1337 (2015).
4. Hor, J. L. et al. Immunity 43, 554–565 (2015).
5. Vander Lugt, B. et al. Nature Immunol. 15, 161–167 (2014).
6. Dudziak, D. et al. Science 315, 107–111 (2007).
7. Guilliams, M. et al. Nature Rev. Immunol. 14, 571–578 (2014).
8. Nizzoli, G. et al. Blood 122, 932–942 (2013).
9. Durand, M. et al. J. Exp. Med. 216, 1561–1581 (2019).
10. Segura, E. & Amigorena, S. Adv. Immunol. 127, 1–31 (2015).
11. Michea, P. et al. Nature Immunol. 19, 885–897 (2018).
12. Broz, M. L. et al. Cancer Cell 26, 638–652 (2014).
