Các nghiên cứu vào đầu thập niên 2000 đóng vai trò bước ngoặt trong việc xác định gen FOXP3 như yếu tố quyết định chức năng của Treg. Trong nghiên cứu năm 2001, Brunkow và cộng sự đã xác định rằng đột biến của gen “scurfin” ở chuột gây ra hội chứng “scurfy” — một bệnh tự miễn nặng với tăng sinh lympho không kiểm soát. Cùng năm đó, Bennett và các đồng nghiệp mô tả hội chứng IPEX (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked) ở người, và chứng minh các bệnh nhân mang đột biến FOXP3. Hai nghiên cứu này đặt nền tảng di truyền học của Treg: nếu không có FOXP3, hệ miễn dịch sẽ phá hủy cơ thể chủ.

Năm 2003, Hori, Nomura và Sakaguchi công bố một trong những bài báo mang tính biểu tượng trên Science chứng minh rằng FOXP3 không chỉ là một dấu ấn (marker) mà là yếu tố phiên mã chủ đạo quy định sự phát triển và chức năng của tế bào T điều hòa CD4⁺CD25⁺. Bằng cách ép biểu hiện FOXP3 vào tế bào T bình thường, nhóm tác giả cho thấy những tế bào này chuyển sang kiểu hình Treg và có khả năng ức chế miễn dịch. Điều này xác lập vai trò trung tâm của FOXP3 như “công tắc chính” trong chương trình di truyền quyết định tính điều hòa.

Một trong những cơ chế phân tử ấn tượng nhất được mô tả bởi Qureshi và cộng sự (2011, Science). Nhóm tác giả phát hiện rằng CTLA-4, phân tử đặc trưng trên Treg, có khả năng nội hóa (trans-endocytosis) các phân tử đồng kích thích CD80/CD86 từ bề mặt APC. Điều này làm giảm tín hiệu kích hoạt qua CD28 trên tế bào T hiệu ứng, từ đó hãm phản ứng miễn dịch. Cơ chế này là một ví dụ kinh điển cho ức chế cell-extrinsic — Treg không cần tiết cytokine mà trực tiếp rút ligand khỏi tế bào khác.

Ngoài CTLA-4, nhiều review của Vignali, Workman, Collison và các nhóm khác đã hệ thống hóa thêm các cơ chế:

·         tiết cytokine ức chế (IL-10, TGF-β, IL-35);

·         tiêu thụ IL-2 mức cao nhờ biểu hiện CD25 mạnh, gây “đói IL-2” cho tế bào hiệu ứng;

·         tạo adenosine thông qua CD39/CD73;

·         điều hòa chuyển hóa (giảm glycolysis của tế bào mục tiêu);

·         ức chế qua tiếp xúc tế bào – tế bào,

·         hoặc thậm chí gây chết tế bào T khác trong một số điều kiện mô-đặc thù.

Tổng hợp các cơ chế này cho thấy Treg là tuyến kiểm soát phức tạp và đa lớp, có thể điều chỉnh nhiều loại tế bào miễn dịch song song

Từ nền tảng phân tử, vai trò của Treg đã trở thành tâm điểm trong nhiều hướng điều trị hiện đại. Các bài review và quan điểm (perspectives) gần đây của Sakaguchi và cộng sự cho thấy nỗ lực ứng dụng Treg vào trị liệu đang diễn ra mạnh mẽ.

Trong bệnh tự miễn, hướng tiếp cận phổ biến là tăng Treg, thông qua:

·         IL-2 liều thấp (low-dose IL-2 therapy),

·         mở rộng Treg ngoài cơ thể (ex vivo expansion),

·         chỉnh sửa gen để tăng độ ổn định FOXP3.

Trong lĩnh vực ghép tạng, các thử nghiệm CAR-Treg hoặc Treg đặc hiệu kháng nguyên đang được xem là phương pháp giúp giảm phụ thuộc thuốc ức chế miễn dịch toàn thân.

Ngược lại, trong ung thư, Treg lại thường có vai trò bảo vệ khối u bằng cách ức chế phản ứng miễn dịch kháng u. Vì vậy, chiến lược điều trị ung thư liên quan đến việc giảm Treg, ức chế CTLA-4/PD-1, hoặc làm rối loạn chức năng Treg trong vi môi trường khối u.