Trao tặng Yoshinori Ohsumi cho khám phá của ông về cơ chế cho autophagy (tự thực)
(BS CKII Trương Thanh/PTK Y.DTU - Tông hợp & biên dịch)
Sự tiêu hủy - một chức năng trung tâm trong tất cả các tế bào sống
Vào giữa năm 1950, các nhà khoa học quan sát thấy một bộ phận (compartment) tế bào đặc biệt mới, được gọi là một bào quan (organelle), có chứa enzyme tiêu hóa protein, carbohydrate và chất béo. Bộ phận này được gọi là một "lysosome " và có chức năng như một kho trạm cho sự tiêu hủy của các thành phần tế bào. Christian de Duve, nhà khoa học người Bỉ, đã được trao giải Nobel Sinh lý và Y khoa năm 1974 cho việc khám phá ra lysosome. Những khảo sát mới mới trong năm 1960 cho thấy một lượng lớn các thành phần tế bào, và thậm chí cả các bào quan, đôi khi có thể tìm thấy được bên trong lysosome. Do đó, các tế bào đưa ra có một biện pháp để chuyển hàng hóa lớn cho lysosome. Phân tích sinh hóa và vi thể cho thấy thêm một loại mới của túi mới vận chuyển hàng hóa của tế bào đến các lysosome để tiêu hủy(Hình 1). Christian de Duve, các nhà khoa học sau sự phát hiện của lysosome, đặt tên là autophagy ", tự thực", để mô tả quá trình này. Các túi mới được đặt tên là autophagosomes .
Hình 1 : Các tế bào có cácbộ phận chuyên biệt khác nhau. Lysosome tạo thành một bộ phận như vậy và có chứa các enzym tiêu hóa các thành phần tế bào.. Một loại túi mới gọi là autophagosome đã thấy được trong các tế bào. Ở dạng autophagosome, nó bao vây các thành phần tế bào, hạn như protein bị tổn thương và các bào quan. Cuối cùng, nó hòa lẫn với các lysosome, nơi mà các thành phần được tiêu hủy thành các thành phần nhỏ hơn. Quá trình này cung cấp cho các tế bào với các chất dinh dưỡng và các khối tái tạo cho đổi mới.
Trong suốt những năm 1970 và 1980 các nhà nghiên cứu tập trung vào việc làm sáng tỏ một hệ thống tiêu hủy protein, đặt tên là "proteasome". Trong lĩnh vực nghiên cứu này Aaron Ciechanover, Avram Hershko và Irwin Rose đã được trao giải Nobel năm 2004 tại Hóa học cho "sự phát hiện tiêu hủy protein ubiquitin qua trung gian". Các proteasome tiêu hủy hiệu quả các protein từng thứ một, nhưng cơ chế này đã không giải thích được cách các tế bào đã giải thoát những phức hợp protein lớn hơn và các bào quan hao mòn. Quá trình autophagy có thể là câu trả lời, và nếu như vậythì các cơ chế đó là gì?
Một thí nghiệm mang tính đột phá
Yoshinori Ohsumi đã nghiên cứu tích cực trong lĩnh vực khác nhau, nhưng khi bắt đầu thí nghiệm của riêng mình vào năm 1988, ông tập trung nỗ lực của mình vào sự tiêu hủy protein trong các không bào , một bào quan tương ứng với các lysosome trong các tế bào của con người. Tế bào nấm men là tương đối dễ nghiên cứu và do đó chúng thường được sử dụng như một mô hình cho các tế bào của con người. Chúng được sử dụng đặc biệt cho việc xác định các gen quan trọng trong các lộ trình tế bào phức tạp. Nhưng Ohsumi phải đối mặt với một thách thức lớn; tế bào nấm men là nhỏ và các cấu trúc bên trong của hnó không dễ phân biệt dưới kính hiển vi và do đó ông là không chắc chắn liệu autophagy thậm chí tồn tại trong cơ thể này.Ohsumi lý luận rằng nếu ông có thể làm gián đoạn quá trình tiêu hủy trong không bào trong khi quá trình autophagy là hoạt động, sau đó autophagosomes sẽ tích lũy trong không bào và trở thành có thể nhìn thấy dưới kính hiển vi. Vì thế, ông được nuôi cấy nấm men đột biến thiếu các enzyme tiêu hủy không bào và kích thích đồng thời autophagy bởi việc làm đói các tế bào. Các kết quả nổi bật! Trong vòng vài giờ, các không bào đầy với các túi nhỏ mà đã không bị tiêu hủy (Hình 2). Các túi này là autophagosomes và thử nghiệm Ohsumi đã chứng minh rằng authophagy tồn tại trong tế bào nấm men. Nhưng quan trọng hơn, bây giờ ông đã có một phương pháp để xác định và mô tả các gen chủ yếu liên quan đến quá trình này. Đây là một đột phá chính và Ohsumi công bố kết quả vào năm 1992.
Hình 2 : Trong nấm men (bảng bên trái) một bộ phận được gọi là không bào tương ứng với các lysosome trong các tế bào động vật có vú. Ohsumi tạo men thiếu các enzyme tiêu hủy không bào. Khi các tế bào nấm men bị đói, autophagosomes nhanh chóng tích lũy được trong không bào (bảng giữa). Thí nghiệm của ông đã chứng minh rằng autophagy tồn tại trong men. Bước tiếp theo, Ohsumi nghiên cứu hàng ngàn các đột biến nấm men (bảng phải) và xác định được 15 gen cần thiết cho autophagy.
Phát hiện gen Autophagy
Bây giờ, Ohsumi đã tận dụng các chủng nấm men thiết kế của mình, trong đó autophagosomes tích lũy trong quá trình đói. Sự tích lũy này sẽ không xảy ra nếu gen quan trọng cho autophagy là bất hoạt. Ohsumi tiếp xúc với các tế bào nấm men tiếp xúc với một hóa chất ít khi gây đột biến ở nhiều gen, và sau đó anh ta gây ra autophagy. Chiến lược của ông đã vận hành! Trong vòng một năm của việc khám phá của autophagy trong nấm men của mình, Ohsumi đã xác định được gen đầu tiên thiết yếu cho autophagy. Trong loạt công trình nghiên cứu elegant tiếp theo của mình, các protein được mã hóa bởi các gene được mô tả đặc điểm chức năng. Kết quả cho thấy autophagy được điều khiển bởi một dòng thác của các protein và các phức hợp protein, từng bướci điều chỉnh sự khởi phát và thành lập một giai đoạn riêng biệt của autophagosome (Hình 3).
Hình 3 : Ohsumi nghiên cứu chức năng của protein được mã hóa bởi gen autophagy chủ chốt.Ông phác họa cách tín hiệu stress khởi phát autophagy và cơ chế mà các protein và phức hợp protein thúc đẩy các giai đoạn khác nhau của sự hình thành autophagosome.
Autophagy - một cơ chế thiết yếu trong tế bào của chúng ta
Sau khi phát hiện các cơ cấu bộ máy của autophagy trong men bia, một câu hỏi quan trọng vẫn còn. Đã có một cơ chế tương ứng để kiểm soát quá trình này trong các sinh vật khác? Chẳng bao lâu nó trở nên rõ ràng rằng các cơ chế hầu như giống hệt hoạt động trong các tế bào của chúng ta. Các công cụ nghiên cứu cần thiết để điều tra về tầm quan trọng của autophagy ở người là bây giờ đã có.
Nhờ Ohsumi và những người khác sau trong bước đi của mình, bây giờ chúng ta biết rằng autophagy điều khiểnchức năng sinh lý quan trọng mà thành phần tế bào cần phải được tiêu hủy và tái chế. Autophagy có thể nhanh chóng cung cấp nhiên liệu năng lượng cho các khối xây dựng cho việc đổi mới thành phần tế bào, và điều này là cần thiết cho các phản ứng của tế bào đối với tình trạng đói và các loại khác của stress. Sau khi nhiễm trùng, autophagy có thể loại bỏ sự xâm nhập của virus va vi khuẩn trong tế bào . Autophagy góp phần vào sự phát triển của phôi và biệt hóa tế bào. Các tế bào cũng sử dụng autophagy để loại bỏ các bào quan và các protein bị hư hỏng , một cơ chế kiểm soát chất lượng là rất quan trọng để đối phó với những hậu quả tiêu cực của quá trình lão hóa.
Autophagy bị gián đoạn có liên quan đến bệnh Parkinson, tiểu đường loại 2 và các rối loạn khác xuất hiện ở người già. Đột biến ở gen autophagy có thể gây bệnh di truyền. Rối loạn trong bộ máy autophagy cũng có liên quan đến ung thư.việc nghiên cứu cấp thiết hiện đang được tiếp tục để sản xuất các loại thuốc có thể nhắm mục tiêu autophagy trong các bệnh khác nhau.
Autophagy đã được biết đến với hơn 50 năm nhưng tầm quan trọng cơ bản của nó trong sinh lý học và y học đã chỉ được công nhận sau khi nghiên cứu mô hình chuyển dịch Yoshinori Ohsumi trong những năm 1990. Đối với khám phá của mình, ông được trao giải Nobel năm nay trong sinh lý học hay y học.
(BS CKII Trương Thanh/PTK Y.DTU - Tông hợp & biên dịch)
https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2016/press.html
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2016
Yoshinori Ohsumi
Press Release 2016-10-03
