Các nhà khoa học Trường Y, Đại học California San Diego (UCSD), vừa phát hiện một đoạn ADN nhỏ nhưng có ảnh hưởng mạnh mẽ, mang tên HAR123, có thể giúp lý giải vì sao bộ não con người lại độc đáo đến vậy.

Nghiên cứu này phát hiện một ứng viên đầy hứa hẹn tại vùng nhiễm sắc thể 17p13.3, nơi liên quan đến các rối loạn thần kinh. Đó là một đoạn DNA dài 442 nucleotide, gọi là HAR123 (Human-Accelerated Region 123) – một enhancer thần kinh cổ xưa thúc đẩy sự hình thành tế bào tiền thân thần kinh (NPC).

Khác với gen, HAR123 hoạt động như một “nút điều chỉnh âm lượng” trong quá trình phát triển não, kiểm soát cách các tế bào não hình thành và tỉ lệ giữa chúng. Đáng chú ý, phiên bản HAR123 ở người hoạt động khác với phiên bản ở tinh tinh, có thể đã mang lại cho loài người khả năng linh hoạt hơn trong tư duy và học hỏi.

HAR123 thuộc nhóm các “vùng tăng tốc ở người” (HARs), là những đoạn trong hệ gen đã tích lũy đột biến với tốc độ bất thường kể từ khi loài người tách khỏi tinh tinh cách đây khoảng 5 triệu năm. Các vùng HAR được giới khoa học cho rằng đóng vai trò then chốt trong việc hình thành những đặc điểm riêng có của loài người và có liên hệ với một số rối loạn phát triển thần kinh như tự kỷ.

HAR123 hiện diện ở hầu hết động vật có vú, nhưng đã tiến hóa nhanh chóng sau khi con người tách khỏi tinh tinh. Bản HAR123 của người và tinh tinh có ảnh hưởng khác nhau đến phát triển thần kinh; bản của người đặc biệt điều hòa nhiều gen liên quan đến sự biệt hóa thần kinh.

Thí nghiệm xác định HAR123 trực tiếp kiểm soát gen HIC1, từ đó thúc đẩy hình thành NPC ở người. Chuột bị loại bỏ HAR123 cho thấy suy giảm linh hoạt nhận thức (cognitive flexibility) và thay đổi tỉ lệ neuron–glia trong vùng hải mã. Kết quả gợi ý vai trò của HAR123 trong các rối loạn phát triển thần kinh, vốn thường đi kèm sự thay đổi tỉ lệ neuron–glia và đã được liên kết với các vùng HAR.

Năm 2006, khái niệm Human-Accelerated Regions (HARs) được đưa ra: đây là các vùng DNA có hai đặc điểm:

1.      Bảo tồn mạnh mẽ qua tiến hóa (chứng tỏ có chức năng).

2.      Biến đổi nhanh ở dòng người (có thể do chọn lọc tích cực).

Hiện đã xác định được khoảng 3.000 HARs, đa số ở vùng không mã hóa. Nhiều HARs hoạt động như enhancer phiên mã. Tuy nhiên, hiểu biết về vai trò sinh học của HARs còn hạn chế, chủ yếu dựa trên nghiên cứu ở chuột. Một số HAR đã chứng minh có ảnh hưởng đến phát triển não, chi, và tuyến mồ hôi.

Nghiên cứu này tập trung vào HAR123 trong gen SMG6, cho thấy vai trò của nó trong hệ thần kinh và khả năng đã góp phần tạo nên đặc điểm thần kinh đặc trưng ở người.

Kết quả chính

HAR123 là enhancer thần kinh

• HAR123 nằm trong intron 9 của gen SMG6.
• Có mặt ở thú có vú và thú có túi, nhưng không có ở thú đơn huyệt (ví dụ: thú mỏ vịt).
• Các thử nghiệm với reporter gene và phôi chuột chứng minh HAR123 hoạt động mạnh trong não trước và não giữa, đặc biệt ở phiên bản của người.

HAR123 thúc đẩy hình thành NPC

• Loại bỏ HAR123 bằng CRISPR-Cas9 trong tế bào gốc phôi người → giảm biệt hóa thành neuroectoderm và NPC.
• Single-cell RNA-seq cho thấy thiếu HAR123 làm xuất hiện một nhóm NPC bất thường (NPC-3), gợi ý HAR123 cần thiết cho quá trình chuyển tiếp thành NPC bình thường.

Khác biệt giữa người – tinh tinh – chuột

• HAR123 của người, tinh tinh, và chuột đều giúp hình thành NPC, nhưng bản của người hiệu quả hơn trong việc đưa neuroectoderm thành NPC trưởng thành.
• HAR123 của người điều hòa một nhóm gen khác biệt, bao gồm các gen quan trọng trong phát triển thần kinh (FOXD3, BMP4).

Cơ chế phân tử

• Hi-C mapping cho thấy HAR123 tương tác với gen HIC1 và một số transcript trong locus SMG6.
• Thí nghiệm cứu vãn: chỉ cần tăng biểu hiện HIC1 có thể phục hồi khả năng tạo NPC ở tế bào thiếu HAR123 → chứng minh mạch HAR123–HIC1.

Kết quả trên chuột

• Chuột knock-out HAR123 phát triển bình thường, nhưng bị giảm linh hoạt nhận thức (không thích ứng tốt khi quy luật thí nghiệm thay đổi).
• Phân tích mô não cho thấy tỉ lệ neuron/glia giảm ở vùng hải mã.
• RNA-seq ở vỏ não trán phát hiện rối loạn các gen liên quan đến trí tuệ và linh hoạt nhận thức (Drd2, Nr4a2, Ttr…).

Thảo luận

• HAR123 là một enhancer cổ xưa nhưng tiến hóa nhanh ở người, có vai trò trung tâm trong phát triển thần kinh.
• Nó giúp duy trì tỉ lệ neuron/glia cân bằng, ảnh hưởng đến sự linh hoạt nhận thức – một khả năng quan trọng trong hành vi và trí tuệ của con người.
• So với HARs khác (HARE5, HAR2…), HAR123 có bằng chứng mạnh mẽ về tác động đến não.
• Kết quả nhấn mạnh rằng sự tiến hóa của các vùng điều hòa không mã hóa có thể đã đóng vai trò quyết định trong tiến hóa trí tuệ loài người.

Kết luận

• HAR123 là một công tắc di truyền (enhancer) quan trọng trong sự tiến hóa của não người.
• Nó kiểm soát gen HIC1, thúc đẩy sự hình thành NPC, điều chỉnh neuron–glia, và hỗ trợ linh hoạt nhận thức.
• Những biến đổi ở HAR123 có thể góp phần vào các rối loạn phát triển thần kinh ở người.

Nguồn:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40802760/