Bác sĩ ung thư của Kapotes, Amy Tiersten tại Bệnh viện Mount Sinai, đã choáng váng vì bệnh nhân của cô đã phản ứng tốt như thế nào với loại thuốc mới. Nó khiến cô bị ung thư và cô gần như không có tác dụng phụ. Tôi đã rất ngạc nhiên, ông Tier Tier nói.
Thử nghiệm ruxolitinib là sản phẩm của một nhiệm vụ hàng chục năm của Andrea Califano, một nhà sinh học hệ thống tại Đại học Columbia. Sử dụng điện toán tinh vi, ông mô hình hóa các mạng phân tử duy trì các tế bào ung thư và xác định chính xác các protein được gọi là các yếu tố phiên mã hoạt động như các linchpin, kiểm soát hành vi của nhiều gen bên trong một tế bào. Califano đã hợp tác với nhà sinh vật học tế bào Jose Silva, sau đó tại Columbia, để phân tích các mẫu ung thư vú trong một kho mô từ các bệnh nhân khác đã kháng Herceptin. Các phát hiện của phân tích cho thấy một yếu tố phiên mã được gọi là STAT3 đóng một vai trò quan trọng trong những bệnh ung thư. Và ruxolitinib đã được biết là ức chế STAT3.
Các nhà nghiên cứu khác đã tập trung vào việc xác định các đột biến di truyền gây bệnh ở một bệnh nhân. Làm như vậy, suy nghĩ đi, có thể giúp xác định loại thuốc tốt nhất cho mỗi bệnh nhân. Nhưng vì sự đa dạng của các đột biến gây ung thư trên toàn dân, nên có thể cần một kho chứa hàng chục ngàn loại thuốc để điều trị cho mọi người.
Ngược lại, cách tiếp cận của Califano là một bước ngoặt trong ý tưởng đó. Thay vào đó, ông đã tập trung vào việc xác định một vài yếu tố phiên mã đóng vai trò là nút cổ chai. Nhắm mục tiêu vào các cơ quan quản lý chính, như Califano gọi cho họ, và bạn sẽ ngăn chặn ung thư theo dõi, bất kể đột biến ban đầu gây ra nó. Các bác sĩ ung thư vẫn cần phân tích các đột biến của từng bệnh nhân để tìm ra cơ quan quản lý nào đang chơi trong căn bệnh ung thư cụ thể của họ, nhưng thay vì hàng chục ngàn loại thuốc, Califano nói, họ có thể chỉ cần hàng tá. Đó là một cách tiếp cận cá nhân hóa cho y học cá nhân.
Chiến lược này được xây dựng dựa trên đào tạo tính toán của Califano như một nhà vật lý. Ông đã xây dựng các thuật toán có thể đảo ngược logic của từng khối u khác nhau để chúng tôi biết các mục tiêu của loại thuốc này, ông nói. Các thuật toán của ông là một ví dụ điển hình của hệ thống sinh học học sử dụng toán học phức tạp để mô hình hóa các hệ thống sinh học phức tạp, chẳng hạn như tương tác gen. Đó là một lĩnh vực đã tạo ra sự quan tâm to lớn, nhưng ít thành công lâm sàng trong thế giới thực.
Vào năm 2015, Califano đã đồng sáng lập một công ty có tên DarwinHealth sử dụng thuật toán của mình để hướng dẫn các bác sĩ bằng cách xác định các yếu tố phiên mã quan trọng trong khối u của bệnh nhân và đề xuất các loại thuốc nhắm vào họ. Công trình của ông đã nhận được lời khen ngợi từ các nhà nghiên cứu khác, mặc dù một số lưu ý rằng phương pháp này chỉ ở giai đoạn đầu của thử nghiệm ở người, và tính hữu ích lâm sàng của nó vẫn chưa chắc chắn. Ed Liu, chủ tịch và giám đốc điều hành của Phòng thí nghiệm Jackson, một viện nghiên cứu y sinh phi lợi nhuận Califano đã hợp tác với, rất lạc quan phương pháp cuối cùng sẽ được đền đáp. Khi chúng tôi phát triển các cách chính xác hơn để tấn công các nút đó, thì thuật toán của anh ấy sẽ càng hữu ích.
Cách tiếp cận của Califano sắp có bài kiểm tra lớn nhất. Columbia đã phân bổ 15 triệu đô la cho một thử nghiệm 3000 bệnh nhân ung thư trong các bệnh viện của mình trong 3 năm tới, sử dụng thuật toán DarwinHealth để phân tích từng bệnh nhân ung thư và đề nghị phương pháp điều trị. Đây có lẽ là một trong những khoảnh khắc thú vị nhất trong nghiên cứu của tôi, ông Cal Calano nói, bởi vì cuối cùng chúng ta cũng có thể áp dụng phương pháp này ở quy mô đủ lớn để có thể thực sự học được điều gì đó theo phản ứng của kiên nhẫn."
VÀO MÙA THU NĂM 1958, một nhà khoa học trẻ tên là François Jacob đã đến gặp đồng nghiệp Jacques Monod tại Viện Pasteur ở Paris với một giả thuyết về cách các cơ chế di truyền có thể kiểm soát hành vi của tế bào. Cả hai người đều có khuynh hướng nổi loạn: Jacob đã chiến đấu với Đức Quốc xã và bị thương vì chính phủ Pháp bị lưu đày trong Thế chiến II, và Monod, một nhà leo núi tài ba, đã tham gia vào các hoạt động du kích của quân Kháng chiến Pháp. Trong vài năm tiếp theo, cặp đôi này đã làm việc cùng nhau và họ là những người đầu tiên thể hiện ý tưởng về các mạch di truyền. Công trình cuối cùng đã giành cho họ một phần của giải thưởng Nobel về sinh lý học hoặc y học năm 1965.
Trong các thí nghiệm với Escherichia coli , Jacob và Monod đã chỉ ra rằng mạng lưới gen ở những vi khuẩn này có thể làm thay đổi việc sản xuất một số enzyme tùy thuộc vào loại thực phẩm có sẵn. Khi lượng đường có nhiều, vi khuẩn sẽ bật các gen mã hóa các enzyme để chuyển hóa nó. Nhưng chỉ với sự tiếp cận với glucose, một loại đường khác, các vi khuẩn đã tắt các gen đó. Đó là một minh chứng tiên phong rằng hoạt động của các gen riêng lẻ có thể được tăng cường hoặc bị kìm nén.
Các thí nghiệm trong những thập kỷ sau đã giúp giải thích cách thức bộ máy di động kiểm soát. Một nhân tố quan trọng là các yếu tố phiên mã, protein giúp tăng hoặc ức chế hoạt động của các gen khác. Mạng lưới điều hòa gen của một tế bào đơn giản hơn nhiều so với Jacob và Monod có các công cụ để khám phá. Bộ gen của con người chứa 20.000 gen và ước tính 1500 trong số đó tạo ra các yếu tố phiên mã. Hệ thống đó tạo ra một mạng lưới phức tạp của các công tắc bật tắt.
Califano nghĩ rằng nếu anh ta có thể xác định các công tắc chính trong bệnh ung thư, anh ta có thể có thể tắt những thay đổi di truyền thảm khốc thúc đẩy sự phát triển của nó. Nhưng sau khi hoàn thành khóa đào tạo trở thành nhà vật lý vào năm 1986, IBM đã tuyển dụng anh vào các dự án mũi nhọn về thị giác máy tính và trí tuệ nhân tạo. Các mã xây dựng tại cơ sở của IBM đã ngăn Califano có một phòng thí nghiệm thử nghiệm để theo đuổi sở thích của mình trong sinh học. Ông rời đi vào năm 2000 và hạ cánh tại Columbia vào năm 2003. Ông bắt đầu viết mã để giải quyết câu đố về căn bệnh ung thư vào ngày ông đến.
Ngày nay, dữ liệu nằm dưới các thuật toán của ông đến từ một phương pháp gọi là giải trình tự RNA (RNA-seq). Phương pháp này đo lường hoạt động của gen trong các tế bào bằng cách giải trình tự các phân tử RNA, hoạt động như một proxy cho các gen được bật và tắt. Các thuật toán phá vỡ số lượng lớn dữ liệu RNA-seq để tiết lộ gen nào hoạt động quá mức hoặc hoạt động kém trong ung thư so với mô khỏe mạnh. Các thuật toán sau đó sử dụng các phương trình phức tạp để suy ra các kiểu tương tác gen và bằng 0 trong các yếu tố phiên mã có ảnh hưởng lớn nhất.
Việc tìm kiếm các trình điều khiển chính của bệnh ung thư không dễ dàng. Hãy xem xét một phân tích năm 2018 của hơn 9000 mẫu báo cáo gần 1,5 triệu đột biến. Các gen ảnh hưởng lẫn nhau trong các mạng lưới phức tạp và các vòng phản hồi, vì vậy số cách mà các nhiễu loạn di truyền có thể tương tác trong một khối u là rất nhiều. Có thể nói, 1000 gen được đột biến lặp lại trên tất cả các khối u có thể gây ung thư, do đó bạn có nhiều tổ hợp đột biến ung thư hơn các nguyên tử trong vũ trụ, chanh Califano nói.
Ngành công nghiệp dược phẩm không thể tạo ra một loại thuốc mới cho mỗi kết hợp độc đáo đó. (Để so sánh, 126 loại thuốc trị ung thư mới nhận được sự chấp thuận của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm [FDA] trong khoảng thời gian từ 1980 đến 2018.) Đó là lý do tại sao xác định chính xác các cơ quan quản lý là thủ phạm phổ biến của bệnh ung thư là rất quan trọng, Califano nói.
Tại Columbia, ông đã làm việc với cựu nhà nghiên cứu sau tiến sĩ Mariano Alvarez để phát triển các thuật toán hiệu quả hơn để sắp xếp qua các mạng đó. Một nghiên cứu hiện tại, được gọi là VIPER, viết tắt của suy luận ảo về hoạt động của protein bằng cách phân tích điều hòa làm giàu đã được sử dụng trong hàng chục nghiên cứu về việc các mạng di truyền liên kết, rộng lớn đã đi lạc trong ung thư bàng quang, tuyến tiền liệt và phổi.
Califano và các đồng nghiệp gần đây đã sử dụng thuật toán VIPER để xem xét dữ liệu RNA-seq từ hơn 10.000 mẫu khối u riêng lẻ trong Atlas Genome Atlas, một cơ sở dữ liệu được tài trợ bởi chính phủ Hoa Kỳ. Nhóm nghiên cứu phát hiện ra rằng các loại ung thư khác nhau có nhiều điểm chung hơn so với suy nghĩ trước đây. Phân tích, hiện đang được xem xét để công bố, đã xác định được 407 gen yếu tố phiên mã hoạt động như các linchpin bị nghi ngờ trên tất cả các mẫu ung thư. Chỉ có 20 đến 25 người trong số họ bị liên quan đến bất kỳ căn bệnh ung thư nào và Califano nói rằng việc chống lại căn bệnh ung thư có thể không cần phải loại bỏ tất cả các yếu tố phiên mã đó: Chỉ cần một vài nút là đủ.
Bạn có nhiều tổ hợp tiềm năng của các đột biến ung thư hơn các nguyên tử trong vũ trụ.
Califano có thể là một trong những người đầu tiên đưa các thuật toán phức tạp ra khỏi đó, và sau đó những người khác đã làm theo, Liu Liu nói. Một điểm mạnh của thuật toán của Califano là họ xem xét toàn bộ mạng lưới các sản phẩm gen, bao gồm RNA và protein, David Tuveson, giám đốc Trung tâm Ung thư Phòng thí nghiệm Cold Spring Harbor cho biết. Tuveson sử dụng VIPER trong việc tìm kiếm phương pháp điều trị ung thư tuyến tụy.
Califano cũng vậy, hy vọng sẽ đưa các thuật toán của mình làm việc cho bệnh nhân. Ý tưởng thương mại hóa phương pháp đó bắt đầu vào năm 2013, trên một bãi biển thuộc Quần đảo Virgin thuộc Anh. Ở đó, anh đã gặp một người đi nghỉ mát, Gideon Bosker, một bác sĩ đã bắt đầu dùng thuốc cấp cứu và sau đó đã thành lập một công ty giáo dục y tế thành công. Cặp đôi đã đánh bại nó, và 2 năm sau họ quyết định thành lập DarwinHealth. Columbia đã cấp phép công nghệ VIPER cho DarwinHealth và Bosker đã đưa 1,4 triệu đô la tiền của mình vào liên doanh để đưa nó lên khỏi mặt đất. Kể từ đó, các cộng tác viên trong ngành đã tài trợ cho hơn một chục dự án nghiên cứu với các thuật toán từ công ty.
DarwinHealth kết hợp các thuật toán của Califano với cơ sở dữ liệu thông tin từ các thí nghiệm về cách thuốc ảnh hưởng đến nhiều gen, được tổng hợp thông qua đánh giá của công ty về tài liệu và các nguồn khác. Miễn là họ tuân theo các quy tắc đã được thiết lập để chuyển mô bệnh nhân, các bác sĩ trên khắp thế giới hiện có thể gửi một mẫu mô đến khoa giải phẫu bệnh của Columbia, nơi RNA được chiết xuất từ các tế bào. Với giá 1600 đô la, công ty đã tạo ra một chỉ số đọc OncoTarget của một bộ điều chỉnh tổng thể cá nhân dường như có ảnh hưởng lớn nhất đến bệnh ung thư của bệnh nhân, cũng như việc đọc các loại thuốc hiện có tinh vi nhất của OncoTreat. các yếu tố và tăng 25 bị từ chối nhiều nhất. Các sản phẩm ra mắt năm 2018.
GORDON MILLS, người từng là giám đốc ung thư chính xác cho Viện Ung thư Hiệp sĩ tại Đại học Khoa học & Sức khỏe Oregon và đã giúp tiên phong trong lĩnh vực sinh học hệ thống, lưu ý rằng thuật toán chống ung thư của Califano vẫn phải vượt qua rất nhiều trở ngại. Chuyên gia hoài nghi rằng chúng ta đủ xa để có thể dự đoán mức độ phức tạp của bệnh ở người, ông nói, ông Miller, người đã áp dụng thuật toán của Califano vào dữ liệu trong nghiên cứu của mình. Đã có hàng trăm thuật toán thất bại trong việc nắm bắt sự phức tạp và không đồng nhất của bệnh ung thư và không thể tìm ra cách để chuyển chúng đến phòng khám.
Nhưng Califano thấy một dấu hiệu cho thấy việc anh ta tìm kiếm các loại thuốc trị ung thư sẽ được đền đáp trong một câu chuyện thành công về bệnh ung thư: thalidomide. Vào giữa những năm 1950, thuốc xuất hiện trên thị trường dưới dạng thuốc an thần để giúp ngủ ngon và lo lắng. Các bác sĩ cũng kê đơn cho phụ nữ mang thai vì buồn nôn, điều này chứng tỏ sự tàn phá vì nó gây ra dị tật bẩm sinh lớn, bao gồm cả tay chân và các vấn đề về tim. Nhưng thalidomide đã trở lại như một loại thuốc trị các bệnh như bệnh phong. Năm 1997, các bác sĩ bắt đầu thử nghiệm loại thuốc chống lại bệnh đa u tủy xương, một loại ung thư ảnh hưởng đến các tế bào bạch cầu.
Các nhà khoa học đã tìm hiểu thêm về cách thức hoạt động của thalidomide. Năm 2018, họ đã tìm thấy nó nhắc nhở một phức hợp protein gọi là cereblon bên trong các tế bào để đánh dấu các yếu tố phiên mã nhất định để xử lý. Trong đa u tủy, các yếu tố phiên mã đó, IKZF1 và IKZF3, hoạt động như các linchpin trong mạng di truyền cho phép ung thư phát triển mạnh. Đối với Califano, thành công của thalidomide cho thấy giá trị của việc tìm kiếm các loại thuốc hiện có có thể nhắm vào các cơ quan quản lý ung thư.
Ứng viên khan hiếm. Trong khi nhiều loại thuốc đi sau các protein hoạt động như enzyme và có các vị trí hoạt động dễ tìm để nhắm mục tiêu, các yếu tố phiên mã thiếu các điểm dễ nhắm mục tiêu như vậy, và nhiều nhà nghiên cứu đã coi chúng là không thể xâm nhập.
Nhưng phòng thí nghiệm Columbia của Califano đang cố gắng thêm vào danh sách các loại thuốc tiềm năng. Các máy móc có cánh tay robot xử lý các mẫu tế bào khối u để sàng lọc thông lượng cao, xem xét cách các loại thuốc ứng cử viên thay đổi hồ sơ RNA-seq của tế bào và liệu thuốc có đảo ngược hoạt động của các cơ quan quản lý chính hay không. Một siêu máy tính trị giá 12 triệu đô la dưới tầng hầm của tòa nhà, một tài nguyên được chia sẻ cho các nhà nghiên cứu đại học, phân tích dữ liệu.
Bristol Myers Squibb, nhà sản xuất phiên bản thalidomide được FDA phê chuẩn cho bệnh đa u tủy, đã tham gia cuộc săn lùng. Nó đã ký hợp đồng với DarwinHealth để tìm kiếm một cách có hệ thống thư viện các hợp chất của gã khổng lồ dược phẩm để tìm các hợp chất khác có thể nhắm vào các cơ quan quản lý chính.
Hỗ trợ bổ sung cho phương pháp DarwinHealth đến từ một nghiên cứu gần đây của Samir Parekh tại Trường Y khoa Icahn ở Mount Sinai và một nhóm cộng tác viên quốc tế, người gần đây đã hoàn thành một thử nghiệm lâm sàng để thử nghiệm sự kết hợp của hai loại thuốc, dexamethasone và selinexor, cho nhiều loại u tủy Sự kết hợp chỉ hoạt động ở khoảng một phần tư số bệnh nhân, làm giảm mức độ protein tủy trong máu của họ. Trong một phân tích hồi cứu, các công cụ DarwinHealth dự đoán bệnh nhân nào sẽ đáp ứng. Bằng cách đánh giá dữ liệu RNA-seq từ 12 bệnh nhân, các công cụ đã xác định bốn trong số năm bệnh nhân được hưởng lợi từ thuốc và sáu trong số bảy người không dùng, các nhà nghiên cứu đã báo cáo vào năm ngoái trên Tạp chí Y học New England .
Morgan Craig, người sử dụng các phương pháp tính toán để xác định các loại thuốc mới tại Đại học Montreal, cho biết những nỗ lực tìm hiểu mạng lưới phân tử trong ung thư có khả năng cải thiện y học cá nhân hóa. Các thuật toán giống như các thuật toán được DarwinHealth sử dụng có thể không chiếm lĩnh các phương pháp lâm sàng ngay lập tức, ông Craig giải thích. Nhưng chắc chắn đó là một bước để cố gắng thực hiện nhận dạng mục tiêu này theo một cách có hệ thống hơn.
DARWINHEALTH KHÔNG THỰC HIỆN các thử nghiệm lâm sàng, nhưng trong 3 năm qua, phòng thí nghiệm của Califano đã thử nghiệm các thuật toán của công ty trong các thí nghiệm tại Columbia. Các nhà nghiên cứu đã phân tích dữ liệu RNA-seq từ các mẫu sinh thiết từ hơn 100 bệnh nhân ung thư để xác định các cơ quan quản lý chính và đề xuất các loại thuốc thường không được xem xét (giống như dịch vụ thương mại của DarwinHealth). Trong vài chục trường hợp, các nhà nghiên cứu sau đó đã thử nghiệm thuốc ở chuột với phiên bản ghép của khối u của bệnh nhân để xác nhận thuốc ảnh hưởng đến các cơ quan quản lý chính như dự đoán. Đối với năm trong số những bệnh nhân đó, các bác sĩ cảm thấy đủ táo bạo để thử loại thuốc được đề xuất của thuật toán. Mỗi bệnh nhân bị ung thư giai đoạn cuối đã ngừng đáp ứng với các phương pháp điều trị có sẵn.
Bốn trong số năm bệnh nhân đó đã phản ứng với các loại thuốc được đưa ra, ít nhất là trong một thời gian. Đối với một bệnh nhân bị u màng não, một khối u có thể gây áp lực gây tử vong lên não, thuật toán chỉ ra etoposide. Một loại thuốc ban đầu được thiết kế để điều trị ung thư phổi và buồng trứng. Khối u của anh đã ngừng phát triển trong hơn một năm; sau đó nó bắt đầu hồi phục nhẹ và anh được đưa vào một thử nghiệm lâm sàng khác. Sau đó, khối u của anh bắt đầu nhanh chóng phát triển trở lại.
Califano hy vọng sẽ xây dựng dựa trên những kết quả giai thoại đó với thử nghiệm lâm sàng chính thức, hiện đang được tiến hành tại Columbia. Các xét nghiệm Oncotarget và Oncotreat từ DarwinHealth sẽ được sử dụng với 3000 bệnh nhân trong hệ thống Columbia. Cuối cùng, các loại thuốc họ nhận được sẽ được lựa chọn bởi một hội đồng bác sĩ trên cơ sở các chỉ số hoặc từ các đột biến được phát hiện theo trình tự truyền thống hoặc từ thuật toán dựa trên VIPER. DarwinHealth sẽ không nhận được tiền cho các xét nghiệm để tránh mọi xung đột lợi ích, vì Califano là một phần lãnh đạo của công ty khi làm việc tại trường đại học.
Califano và Bosker cũng đang cấp phép các công cụ DarwinHealth cho các nhà nghiên cứu khác trên thế giới để kiểm tra chống lại ung thư. Vào tháng 1, Bệnh viện Ung thư Bắc Kinh đã xác nhận rằng họ sẽ sử dụng các công cụ của DarwinHealth để hướng dẫn điều trị cho bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng tại đây. Xiaotian Zhang, một bác sĩ chuyên khoa ung thư dẫn đầu nghiên cứu mới, nói rằng nếu kết quả ban đầu có vẻ hứa hẹn, nghiên cứu sẽ được mở rộng sang các bệnh viện khác. Tất cả các nghiên cứu lâm sàng sẽ tập trung vào các khối u đường tiêu hóa, đặc biệt là ung thư dạ dày và thực quản, theo Zhang Zhang.
Khi phương pháp DarwinHealth đi vào các địa điểm thử nghiệm lâm sàng nhiều hơn, nhiều bệnh nhân như Kapotes sẽ nhận được thuốc không bao giờ có ý định chống lại căn bệnh ung thư đặc biệt của họ. Đối với một số người, như cô ấy, nó có thể mua thời gian quý giá. Trong hơn 2 năm sau khi cô đăng ký tham gia thử nghiệm ruxolitinib, bệnh ung thư của Kapotes vẫn ổn định. Khi quét cuối cùng cho thấy khối u của cô đã bắt đầu phát triển trở lại, Tiersten đã chuyển cô sang một loại thuốc khác, vừa được FDA chấp thuận. Những ngày này, Kapotes đang dành thời gian để tận hưởng quỹ hưu trí của cô ấy và gia đình. Loại thuốc mới được phê duyệt hiện nay có tác dụng thông qua một cơ chế khác, nhưng Kapotes sẽ không bao giờ có cơ hội dùng nó nếu không dùng ruxolitinib. Cô ấy đã treo đủ lâu vì cô ấy đang tham gia thử nghiệm.
Roxanne Khamsi
Ngày 11 tháng 6 năm 2020
