Bệnh hô hấp trầm trọng do aspirin (AERD) được đặc trưng bởi bộ ba hen suyễn, viêm mũi xoang tăng bạch cầu ái toan và polyp mũi và khởi phát các phản ứng hô hấp do uống aspirin hoặc bất kỳ loại thuốc chống viêm không steroid nào (NSAID) ức chế cyclooxygenase (COX) 1 enzim. Hội chứng này thường bắt đầu ở tuổi trưởng thành trẻ, với sự khởi phát nghẹt mũi nghiêm trọng, sau đó tiến triển thành viêm mũi xoang tăng bạch cầu ái toan và bệnh polyp mũi tái phát, sau đó phát triển các triệu chứng đường hô hấp dưới và cuối cùng là hen suyễn dai dẳng. Bệnh hen suyễn thường nặng và bệnh nhân mắc AERD có xu hướng có chức năng phổi cơ bản thấp hơn so với những người mắc bệnh hen suyễn dung nạp aspirin, điều này cho thấy sự hiện diện của quá trình tái cấu trúc đường thở. Cuối cùng, nếu bệnh nhân mắc AERD dùng bất kỳ chất ức chế COX-1 nào, phản ứng cấp tính sẽ phát triển trong vòng 1–3 giờ, thường liên quan đến cả các triệu chứng hô hấp trên và dưới. Do đó, bệnh bao gồm hai giai đoạn bệnh riêng biệt: viêm đường hô hấp mãn tính biểu hiện dưới dạng hen suyễn và polyp mũi tái phát và phản ứng quá mẫn cấp tính do thuốc ức chế COX-1 gây ra. Mặc dù các phản ứng hô hấp này là đặc điểm xác định của hội chứng, quá trình bệnh viêm đường hô hấp ban đầu bắt đầu và tiếp tục độc lập với việc tiếp xúc với NSAID. Tuy nhiên, sự kết tủa cấp tính của sinh lý bệnh xấu đi được quan sát thấy trong bối cảnh phản ứng hô hấp do NSAID gây ra không chỉ đóng vai trò là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán cho bệnh nhân mắc AERD mà còn cung cấp cái nhìn sâu sắc về các bất thường về tế bào và sinh hóa gây ra hội chứng này.
Cả bệnh lý hô hấp cơ bản và các phản ứng lâm sàng với NSAID đều đi kèm với việc kích hoạt các tế bào tác động, bao gồm tế bào mast và bạch cầu ái toan, đồng thời làm rối loạn chuyển hóa axit arachidonic, dẫn đến sản xuất quá mức cả leukotrienes và prostaglandin (PG). Thật không may, cả sinh lý bệnh của bệnh mãn tính tiềm ẩn cũng như cơ chế của các phản ứng do NSAID gây ra đều không được hiểu đầy đủ và tiến triển trong tương lai của bệnh này sẽ cần các nghiên cứu bổ sung được thực hiện trên các đối tượng được xác định kiểu hình cẩn thận với AERD.
Các phản ứng do NSAID gây ra ở bệnh nhân mắc AERD có xu hướng tuân theo một mô hình lâm sàng rất rập khuôn. Thông thường, các triệu chứng hô hấp trên và/hoặc dưới sẽ phát triển trong vòng 30–180 phút sau khi tiếp xúc với bất kỳ chất ức chế COX-1 nào (ví dụ: aspirin, ibuprofen, naproxen, ketorolac). Các triệu chứng hô hấp được chú ý phổ biến nhất bao gồm nghẹt mũi, chảy nước mũi, hắt hơi, ho, thở khò khè và suy giảm chức năng phổi. Những triệu chứng do thuốc gây ra này không phụ thuộc vào globulin miễn dịch (Ig) E và do đó được phân loại chính xác hơn là phản ứng “quá mẫn” hơn là phản ứng “dị ứng”. Các phản ứng hô hấp đôi khi cũng có thể được kích hoạt bởi liều cao hơn của acetaminophen (>1000 mg) có đặc tính ức chế COX-1 nhẹ, nhưng các chất ức chế COX-2 chọn lọc thường được coi là an toàn cho bệnh nhân mắc AERD.
Có một số giao thức thử thách NSAID đã được xác nhận và hữu ích về mặt lâm sàng có sẵn ở Hoa Kỳ, sử dụng aspirin đường uống và/hoặc nhỏ ketorolac qua mũi, với một giao thức khác có sẵn ở Châu Âu và Châu Á sử dụng aspirin lysine qua đường mũi. Ở một nhóm nhỏ bệnh nhân mắc AERD, ngoài các triệu chứng hô hấp cổ điển, việc tiếp xúc với NSAID còn có thể gây ra các triệu chứng toàn thân ngoài phổi liên quan đến cả da và đường tiêu hóa. Những biểu hiện này có thể biểu hiện dưới dạng đỏ bừng, phát ban dạng dát và/hoặc ngứa, cùng với đau bụng/co thắt và/hoặc buồn nôn và nôn. Con đường thử thách của NSAID và chế độ điều trị trước khi dùng thuốc được lựa chọn là những yếu tố dự báo chính về mức độ nghiêm trọng của triệu chứng hô hấp cũng như tỷ lệ các triệu chứng ngoài phổi và đường tiêu hóa. Ở những bệnh nhân trải qua phác đồ thử thách dùng aspirin đường uống không dùng thuốc điều chỉnh leukotriene, 39% trong số họ bị giảm FEV1 > 20% do aspirin gây ra , trong khi chỉ có 18% bệnh nhân dùng thuốc điều chỉnh leukotriene ( tức là montelukast, zafirlukast hoặc zileuton) đã giảm FEV1 >20% trong phản ứng do aspirin gây ra. Đôi khi việc điều trị trước bằng thuốc biến đổi leukotriene có thể ngăn ngừa hoàn toàn các triệu chứng phản ứng khi thử dùng aspirin. Những tác dụng này của thuốc biến đổi leukotriene hỗ trợ sự hiểu biết hiện tại của chúng ta về vai trò gây viêm của cysteinyl leukotrienes (cysLTs) trong sinh bệnh học của AERD và sẽ được đề cập sâu hơn dưới đây.
Việc thay đổi lộ trình tiếp xúc với NSAID từ đường uống sang đường mũi sẽ làm giảm mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng hô hấp và ngoài phổi được quan sát thấy trong quá trình thử thách. Bởi vì lysine aspirin, dạng aspirin hòa tan hơn, không có sẵn ở Hoa Kỳ, nên quy trình sử dụng qua mũi tiêu chuẩn thay vào đó bao gồm việc nhỏ 4 liều ketorolac qua mũi trước khi chuyển sang hoàn tất quy trình bằng aspirin đường uống. Một nghiên cứu trên các bệnh nhân được giải mẫn cảm với aspirin bằng cách sử dụng phác đồ ketorolac xịt mũi này đã chứng minh rằng nhìn chung đây là cách an toàn hơn để đạt được giải mẫn cảm với aspirin so với phác đồ chỉ sử dụng aspirin đường uống. Phác đồ ketorolac qua mũi làm giảm mức độ nghiêm trọng của các phản ứng ở đường hô hấp dưới và giảm tỷ lệ bệnh nhân phát triển các phản ứng ngoài phổi. Tương tự, việc sử dụng lysine aspirin qua đường mũi có thể được sử dụng để thử thách aspirin và cũng dẫn đến ít triệu chứng hô hấp dưới và ngoài phổi hơn so với phương pháp dùng aspirin đường uống. Những nghiên cứu thử thách qua đường mũi này cho thấy rằng việc giảm mức phơi nhiễm toàn thân với chất ức chế COX-1 sẽ làm giảm sự phát triển của các triệu chứng toàn thân mà không ảnh hưởng đến khả năng gây mẫn cảm. Ngoài ra, họ cho rằng có thể có sự góp phần gây viêm từ các tế bào tác động và các chất trung gian xuất phát từ cả các mô mũi cục bộ và hệ tuần hoàn hệ thống.
Các phản ứng hô hấp xác định trong AERD chỉ do các thuốc ức chế isoenzym COX-1 gây ra. Tất cả các chất ức chế COX-1 đều gây ra các phản ứng hô hấp tương tự nhau, chứng tỏ rằng chính tác dụng dược lý của chúng chứ không phải phản ứng miễn dịch mới mang lại khả năng gây ra phản ứng. Mặc dù bản chất có phần rập khuôn của các phản ứng do NSAID gây ra ở bệnh nhân mắc AERD, vẫn có sự khác biệt đáng kể giữa các bệnh nhân trong biểu hiện lâm sàng của các phản ứng này và các rối loạn tế bào và sinh hóa cụ thể gây ra các phản ứng do NSAID gây ra có thể khác nhau. từ bệnh nhân này sang bệnh nhân khác. Thực tế, nhiều bất thường phức tạp và có mối liên hệ với nhau đã được báo cáo trong con đường tế bào và chất trung gian có thể góp phần gây ra AERD. Chưa có cơ chế bệnh lý chính và phổ biến nào được xác định cho căn bệnh này, nhưng gần đây đã có nhiều tiến bộ trong lĩnh vực này và chúng tôi đang bắt đầu rút ra đủ kết luận để cuối cùng ghép lại toàn bộ câu đố. Bây giờ chúng ta biết rằng các chất trung gian lipid cụ thể, bao gồm cysLT và prostaglandin, và một số tế bào tác động của hệ thống miễn dịch bẩm sinh, bao gồm tế bào mast và bạch cầu ái toan, đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển các phản ứng do NSAID gây ra trong AERD.
Một trong những phát hiện sinh lý bệnh đầu tiên được ghi nhận trong AERD là sự gia tăng sản xuất cysLT, một nhóm chất trung gian lipid gây viêm mạnh, có nguồn gốc từ quá trình chuyển hóa axit arachidonic. Tế bào mast, bạch cầu ái toan và bạch cầu kết dính tiểu cầu, tất cả đều hiện diện ở nồng độ cao trong mô hô hấp của bệnh nhân mắc AERD, mỗi tế bào đều có cả enzyme tổng hợp 5-lipoxygenase và leukotriene C4, và do đó có khả năng tổng hợp cysLT. Sử dụng các phép đo LTE 4 , chất chuyển hóa cuối ổn định của cysLT, bệnh nhân mắc AERD được phát hiện có mức cysLT cơ bản cao so với bệnh nhân khỏe mạnh và nhóm chứng hen suyễn dung nạp aspirin (ATA), nồng độ này càng tăng cao trong nước tiểu và dịch mũi khi dùng aspirin -các phản ứng gây ra. Mức độ mãn tính của LTE 4 trong nước tiểu thường cao hơn 10 lần ở bệnh nhân AERD so với bệnh nhân ATA và chúng còn tăng thêm trong các phản ứng do aspirin gây ra ở AERD. Mức độ co thắt phế quản được quan sát thấy trong các thử thách dùng aspirin đường uống mang tính khiêu khích có liên quan đến mức độ tăng LTE 4 trong nước tiểu ban đầu và mức độ LTE 4 tăng lên trong quá trình phản ứng, mức cysLT cơ bản và cao hơn có liên quan đến sự phát triển của cả đường hô hấp trên và dưới triệu chứng trong quá trình phản ứng. CysLT có thể gây phù nề, co thắt phế quản và tiết chất nhầy vào đường thở, và LTE 4 gây ra việc huy động bạch cầu ái toan vào các mô hô hấp ở các đối tượng hen. Hơn nữa, các loại thuốc cản trở quá trình tổng hợp cysLT, như chất ức chế 5-lipoxygenase zileuton, hoặc chặn một trong các thụ thể của chúng, như chất đối kháng CysLT1R, sẽ làm giảm các đặc điểm lâm sàng và sinh lý bệnh của phản ứng với chất ức chế COX-1. Do đó, cysLT chắc chắn góp phần vào sự phát triển các phản ứng do NSAID gây ra trong AERD, nhưng cả cơ chế chính xác gây ra việc sản xuất quá mức cysLT cũng như (các) nguồn tế bào của chúng đều không được biết đến. Có một số cơ chế tiềm ẩn dẫn đến việc sản xuất quá mức cysLT trong AERD và dữ liệu hiện tại ủng hộ vai trò của sự suy giảm sản xuất PGE 2 và sự đóng góp của các tế bào mast được kích hoạt và các tập hợp bạch cầu-tiểu cầu, như được trình bày chi tiết dưới đây.
Prostaglandin D2 (PGD 2 ) là một chất trung gian lipid gây viêm khác có nguồn gốc từ quá trình chuyển hóa axit arachidonic, và các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng nó cũng được sản xuất quá mức trong AERD. Bệnh nhân mắc AERD được phát hiện có nồng độ PGD 2 hoặc một trong các chất chuyển hóa của PGD 2 cao ở mức cơ bản khi so sánh với các biện pháp kiểm soát dung nạp aspirin. Các mức này còn tăng cao hơn nữa trong các phản ứng do aspirin gây ra, với mức tăng đáng kể được chứng minh khi bắt đầu xuất hiện các triệu chứng của phản ứng lâm sàng ở cả huyết tương và nước tiểu. Ngoài ra, nồng độ cơ bản của tetranor-PGD-M trong nước tiểu, một trong những chất chuyển hóa PGD 2 trong nước tiểu chính, tương quan với sự suy giảm tối đa chức năng phổi, được đo bằng mức giảm FEV1, trong các phản ứng do aspirin gây ra và sự gia tăng tetranor -PGD-M trong quá trình phản ứng tương quan với mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng lâm sàng quan sát được. Trên thực tế, những bệnh nhân mắc AERD được đo có mức PGD 2 cao nhất trong các phản ứng do aspirin gây ra là những người phát triển các triệu chứng ngoài hô hấp đáng chú ý nhất, đặc biệt là phát ban và rối loạn tiêu hóa, bao gồm đau bụng và buồn nôn, có thể khiến bệnh nhân khó hoàn thành thành công quy trình giải mẫn cảm với aspirin hơn. Những dữ liệu này cho thấy PGD 2 đóng một vai trò quan trọng trong các triệu chứng lâm sàng cả lúc ban đầu và trong các phản ứng do aspirin gây ra ở AERD. Xem xét các tác dụng sinh học đã biết của PGD 2 , có một số cơ chế mà PGD 2 có thể chịu trách nhiệm về các thành phần của trạng thái viêm trong AERD. Đầu tiên, chất chuyển hóa PGD 2 9a,11b-PGF 2 là một chất co thắt phế quản mạnh, được trung gian thông qua tín hiệu của nó tại thụ thể T tuyến tiền liệt (TP). PGD 2 cũng là một chất hóa học hấp dẫn đối với một số nhóm tế bào tác động, bao gồm bạch cầu ái toan, bạch cầu ái kiềm và tế bào bạch huyết loại 2 bẩm sinh thông qua phân tử tương đồng thụ thể chemokine biểu hiện trên tế bào lympho Th2 (CRTH2). Sự gia tăng sản xuất PGD 2 trong các phản ứng do aspirin gây ra có mối tương quan nghịch với việc giảm nồng độ bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi, cho thấy sự hóa hướng động của các tế bào CRTH2 + này ra khỏi ngoại vi và hướng tới mô hô hấp. Cuối cùng, mối tương quan tích cực giữa điểm số triệu chứng ở mũi và mức độ PGD 2 có thể là do hoạt động của PGD 2tại thụ thể DP1, có thể gây sưng xoang và đường hô hấp cấp tính, dẫn đến nghẹt mũi nghiêm trọng xảy ra trong các phản ứng do aspirin gây ra.
Mặc dù rõ ràng có sự hợp lý về mặt cơ học đối với vai trò chính của PGD 2 trong AERD, nhưng vẫn còn một số câu hỏi chưa được trả lời. Cả nguồn tế bào cụ thể của PGD 2 đều không được biết đến, mặc dù nó được cho là phần lớn có nguồn gốc từ các tế bào mast đã hoạt hóa, cũng không phải là nguyên nhân gây ra tình trạng sản xuất quá mức PGD 2 mãn tính được thấy ở mức cơ bản ở một số bệnh nhân mắc AERD. Hơn nữa, vì PGD 2 là một lipid có nguồn gốc từ COX, làm thế nào mà PGD 2 được tạo ra trong các phản ứng do aspirin gây ra, sau khi ức chế COX-1 về mặt dược lý? Chúng tôi nghi ngờ rằng tế bào mast là nguồn tế bào chủ yếu của PGD 2 , vì đây là sản phẩm có nguồn gốc COX chính được giải phóng từ tế bào mast, và ngoài PGD 2 , việc kích hoạt cấp tính tế bào mast dẫn đến giải phóng tryptase, histamine và cysLT. , tất cả đều được tìm thấy ở mức độ cao trong dịch hô hấp trong các phản ứng do aspirin gây ra. Bạch cầu ái toan, có nhiều ở cả polyp mũi và mô phổi ở bệnh nhân AERD, có thể là một nguồn PGD 2 khác . Tuy nhiên, trên cơ sở từng tế bào, bạch cầu ái toan biểu hiện sự phiên mã cho HPGDS , enzyme tổng hợp PGD 2 cuối cùng , ít hơn nhiều so với tế bào mast. Vì hiện tại chúng tôi đã có sẵn trên lâm sàng cả thuốc chống bạch cầu ái toan và thuốc chống CRTH2, hy vọng kết quả nghiên cứu sắp tới trên người sử dụng các loại thuốc này sẽ cung cấp cho chúng tôi bằng chứng thuyết phục hơn về vai trò của PGD 2 trong AERD.
Từ lâu, người ta đã phỏng đoán rằng sự ức chế COX-1 sau khi uống aspirin có thể làm giảm PGE 2 có nguồn gốc từ COX-1 và việc mất chất prostaglandin chống viêm này có thể là yếu tố cơ học chính gây ra các phản ứng do aspirin gây ra ở bệnh nhân. AERD. Một số nhóm đã cho thấy những bất thường trong suốt quá trình sản xuất và truyền tín hiệu PGE 2 , bao gồm những thiếu sót cụ thể trong biểu hiện của COX-2, mPGES-1 và thụ thể EP 2 ở những đối tượng mắc AERD. Những thiếu sót này có thể làm giảm tổng thể khả năng của các tế bào trong mô hô hấp trong việc điều chỉnh lại quá trình sản xuất PGE 2 trong thời gian bị viêm, khiến bệnh nhân mắc AERD đặc biệt nhạy cảm với sự ức chế COX-1. Hai phát hiện liên quan đến lâm sàng ủng hộ giả thuyết này: (1) ở 11 bệnh nhân mắc AERD, nồng độ PGE 2 trong dịch rửa phế quản phế nang giảm đáng kể 15 phút sau thử thách dùng aspirin phế quản và (2) điều trị trước bằng PGE 2 dạng hít đã ngăn ngừa cả tác dụng phụ do aspirin gây ra. tăng LTE 4 trong nước tiểu và giảm FEV1 do aspirin gây ra trong quá trình thử thách dùng aspirin. PGE 2 được biết là có tác dụng điều chỉnh tiêu cực enzyme 5-lipoxygenase và sự giảm sản xuất PGE 2 do aspirin gây ra ở các mô hô hấp tại chỗ có thể là yếu tố thúc đẩy sản xuất quá mức cysLT, vốn cần chuyển hóa thông qua 5-lipoxynase. Tuy nhiên, có một số lý do khiến trong thời gian ức chế COX-1, việc “chuyển hướng” đơn giản các sản phẩm có nguồn gốc từ COX sang các sản phẩm có nguồn gốc từ 5-lipoxygenase không thể là cơ chế cơ bản. Đầu tiên, con đường shunt như vậy cũng tồn tại ở tất cả các bệnh nhân khỏe mạnh và không thấy sự gia tăng cysLT ở những bệnh nhân dung nạp aspirin sau khi uống aspirin. Thứ hai, trong nhóm bệnh nhân mắc AERD, việc uống aspirin không làm giảm PGE 2 ở mũi cấp độ 7 khi nồng độ cysLT ở mũi của họ tăng lên.
Aspirin đã được sử dụng trong y tế trong hơn một thế kỷ và được biết đến là có tác dụng trực tiếp lên các chất chuyển hóa axit arachidonic khác, đặc biệt là tromboxane (TX) A2 . Chính tác dụng chống tiểu cầu xuất phát từ sự ức chế TXA 2 do aspirin gây ra được cho là cơ sở cho tác dụng bảo vệ tim mạch mạnh mẽ của aspirin liều thấp. Ngoài việc kích hoạt tiểu cầu, TXA 2 còn có khả năng gây co thắt phế quản, làm trung gian tác động của nó thông qua thụ thể TP. Đúng như mong đợi từ dược lý học, TXA 2 và các chất chuyển hóa của nó giảm trong các phản ứng do aspirin gây ra ở hầu hết bệnh nhân mắc AERD. Tuy nhiên, nhóm nhỏ bệnh nhân có biểu hiện sản xuất quá nhiều PGD 2 trong các phản ứng của họ cũng chứng tỏ sản xuất quá mức TXA 2 , được đo bằng sự gia tăng chất chuyển hóa trong nước tiểu11-dehydroTXB 2 . Thụ thể TP, tạo điều kiện cho sự co thắt phế quản và qua đó cả chất chuyển hóa PGD 2 và TXA 2 có thể truyền tín hiệu, có khả năng đóng vai trò trong các triệu chứng hô hấp dưới và giảm FEV1 vốn rất phổ biến trong các phản ứng hô hấp do NSAID gây ra trong AERD. Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II về thuốc đối kháng thụ thể TP chọn lọc ở bệnh nhân AERD đang được tiến hành và sẽ giúp chúng ta hiểu rõ hơn về tầm quan trọng của con đường truyền tín hiệu thụ thể tuyến tiền liệt này.
Người ta thường chấp nhận rằng các triệu chứng lâm sàng xuất hiện trong các phản ứng do NSAID gây ra ở bệnh nhân mắc AERD là do sự giải phóng cấp tính các chất trung gian lipid tiền viêm, bao gồm cysLT và PGD 2 , và sự di chuyển nhanh chóng của các tế bào tác động, bạch cầu ái toan và bạch cầu ái kiềm và có thể cả những tế bào khác. , vào các mô hô hấp. Bằng chứng cũng cho thấy những chất trung gian lipid này phần lớn được sản xuất bởi tế bào mast. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều điều bí ẩn liên quan đến tác nhân kích động phát triển AERD và liên quan đến nguyên nhân cơ bản của các phản ứng bệnh lý do NSAID gây ra. Cần có nghiên cứu tịnh tiến sâu hơn để hiểu đầy đủ các cơ chế phản ứng và chúng tôi hy vọng rằng việc hiểu thêm về cơ chế bệnh sinh của các phản ứng do chất ức chế COX-1 gây ra sẽ giúp chúng ta hiểu rõ hơn về căn bệnh nói chung.
