MANGAN VÀ PARKINSON
Manganism lần đầu tiên được Couper mô tả vào năm 1837, người đã quan sát năm bệnh nhân làm việc trong một cơ sở nghiền quặng bị yếu cơ, tư thế khom, nói thì thầm, run chân tay và chảy nước dãi. Các triệu chứng tâm lý của manganism xuất hiện sớm trong quá trình say và được đặc trưng bởi ảo giác, loạn thần và vô số các rối loạn hành vi. Sau đó, các khiếm khuyết về vận động phát triển, bao gồm hệ thống ngoại tháp: rối loạn dáng đi với xu hướng ngã về phía sau, mất ổn định tư thế, chậm vận động, cứng cơ, viết nhỏ, biểu cảm khuôn mặt giống như mặt nạ và rối loạn giọng nói. Không giống như run khi nghỉ ngơi đặc trưng của bệnh Parkinson (PD), manganism có đặc điểm là run ít thường xuyên hơn và run động, nếu có run. Tiếp xúc với nồng độ Mn cao cũng có thể gây ra chứng loạn trương lực đặc trưng bởi bàn chân gập về phía gan bàn chân, gây ra kiểu đi như gà mổ thóc, và nhăn mặt. Đáng chú ý là các triệu chứng ngộ độc Mn, một khi đã xuất hiện, thường trở nên tiến triển và không thể phục hồi, phản ánh tổn thương vĩnh viễn của các cấu trúc thần kinh. Mặc dù thường được mô tả là độc tính đối với hạch nền, nhưng tình trạng nhiễm mangan được biết là ảnh hưởng đến các vùng CNS khác, chẳng hạn như vỏ não và vùng dưới đồi. Nhiễm mangan ở người ở cấp độ hình thái được đặc trưng bởi mất tế bào thần kinh và tăng sinh tế bào thần kinh đệm phản ứng ở nhân nhạt và phần lưới chất đen (SNpr) không có thể Lewy, các tập hợp protein trong tế bào thần kinh phân biệt PD. Mặc dù hiếm khi được báo cáo, nhưng tổn thương ở thể vân (nhân đuôi và nhân bèo) và nhân dưới đồi có thể xảy ra, trong khi phần đặc chất đen (SNpc) [ít có khả năng bị ảnh hưởng hơn. Ngược lại, PD vô căn chủ yếu được đặc trưng bởi mất tế bào thần kinh ở SNpc.
Các nghiên cứu về não PD sau khi chết cho thấy tổn thương ở SN phù hợp với sự tạo ra các loài oxy và nitơ phản ứng (ROS, RNS), đặc trưng bởi quá trình peroxy hóa lipid, oxy hóa protein, hình thành 3-nitrotyrosine, quá trình oxy hóa DNA, đứt gãy DNA và giảm hoạt động của các enzyme dọn ROS là glutathione peroxidase và superoxide dismutase. ROS và RNS dẫn đến tổn thương ty thể và rối loạn chức năng ty thể đã được quan sát thấy trong rất nhiều mô hình PD, bao gồm ion 1-methyl-4-phenylpyridium (MPP+) [chất chuyển hóa hoạt động của 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)], rotenone và 6-OHDA. Ty thể được cho là đóng vai trò trung tâm trong nguyên nhân gây ra cả PD và manganism, điều này đã nêu ra một số giả thuyết, cụ thể là (1) ty thể tế bào thần kinh dopaminergic có thể dễ bị tổn thương một cách chọn lọc đối với các độc tố gây ra rối loạn chức năng ty thể; (2) tế bào thần kinh trong SN sản xuất độc tố ty thể nội sinh hoặc (3) ty thể SN vốn có khiếm khuyết về enzyme, chẳng hạn như phức hợp I, gây suy giảm quá trình chuyển hóa năng lượng. Đáng chú ý là việc biểu hiện quá mức α-synuclein kiểu hoang dã của người ở C. elegans làm tăng tính dễ bị tổn thương đối với các chất ức chế phức hợp I ty thể, chẳng hạn như rotenone, fenperoximate, pyridaben và stigmatellin [127]. Việc biểu hiện quá mức α-Synuclein gần đây cũng đã được chứng minh là làm tăng độc tính thần kinh do Mn gây ra thông qua con đường trung gian NF-κB trong dòng tế bào não giữa (MES 23.5). Mn cũng gây ra sự biểu hiện quá mức α-synuclein trong tế bào PC12 thông qua hoạt hóa ERK [121] và việc tiếp xúc lâu dài với Mn làm giảm quá trình chuyển hóa dopamine ở thể vân ở chuột chuyển gen α-synuclein của người.
PD và độc tính thần kinh do Mn gây ra có nhiều điểm tương đồng về mặt cơ chế ở cấp độ ty thể. Điều thú vị là vị trí lưu trữ chính của Mn2+ nội bào nằm trong ty thể, nơi nó được hấp thụ qua chất vận chuyển đơn Ca2+. Cả MPP+ (một độc tố mô hình cho PD thực nghiệm) và Mn đều kích hoạt heme oxygenase-1, dẫn đến tổn thương ty thể oxy hóa. Suy giảm ty thể, căng thẳng oxy hóa và tăng kết tập α synuclein đã được liên kết trong cả phơi nhiễm Mn và nhiều mô hình PD thực nghiệm khác nhau. Một mối liên hệ giữa các gen liên quan đến PD trong gia đình và Mn cũng đã được xác định rõ ràng; ví dụ, điều trị bằng Mn được biết là làm tăng các yếu tố căng thẳng ER, bao gồm parkin. Đáng chú ý là đột biến parkin có liên quan đến PD khởi phát sớm và ubiquitin ligase E3 mà nó mã hóa có tác dụng bảo vệ thần kinh và được tăng cường khi có căng thẳng oxy hóa. Parkin cũng điều chỉnh tăng PINK1, protein đầu tiên được chứng minh là có liên kết trực tiếp các bất thường về ty thể với kiểu hình PD.
