Các nhà nghiên cứu có một lý thuyết mới về nguyên nhân gây ra bệnh Alzheimer, và nó không phải là mảng bám

Đầu tiên, nó không giải thích tại sao nhiều đối tượng (thậm chí cả người già) có mảng bám trong não của họ trong trường hợp không có bất kỳ triệu chứng thần kinh nào, chẳng hạn như mất trí nhớ.

Thứ hai, các thử nghiệm lâm sàng đối với các loại thuốc làm giảm các mảng bám này đã không thành công - với một ngoại lệ gần đây, nhưng nhiều hơn thế nữa sau đó.

Khi protein amyloid-beta tích lũy dưới dạng mảng bám (cụm không hòa tan), dạng hòa tan ban đầu của protein, thực hiện các chức năng quan trọng trong não, bị tiêu thụ và mất đi.

Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng mức độ amyloid-beta hòa tan giảm - được gọi là amyloid-beta 42 - đã dẫn đến việc bệnh nhân có kết quả lâm sàng tồi tệ hơn.

Trong một nghiên cứu gần đây, được công bố trên Tạp chí Bệnh Alzheimer, chúng tôi đã điều tra xem liệu đó là lượng mảng bám trong não hay lượng amyloid-beta 42 còn lại quan trọng hơn đối với sự tiến triển của bệnh Alzheimer.

Để trả lời câu hỏi này, chúng tôi đã nghiên cứu dữ liệu về một nhóm người có đột biến gen di truyền hiếm gặp khiến họ có nguy cơ cao phát triển bệnh Alzheimer. Những người tham gia là từ nghiên cứu thuần tập Mạng lưới Alzheimer được thừa hưởng chiếm ưu thế.

Chúng tôi phát hiện ra rằng sự cạn kiệt amyloid-beta 42 (phiên bản chức năng của amyloid-beta) có hại hơn lượng mảng bám (các cụm beta amyloid không hòa tan).

Những người tham gia đã theo dõi trung bình ba năm và chúng tôi phát hiện ra rằng những người có nồng độ amyloid-beta 42 cao trong dịch não tủy (chất lỏng xung quanh não và tủy sống) đã được bảo vệ và nhận thức của họ được bảo tồn trong thời gian nghiên cứu.

Tiếng chuông này với nhiều nghiên cứu cho thấy các chức năng quan trọng của amyloid-beta 42 trong bộ nhớ và nhận thức.

Nó cũng có liên quan bởi vì chúng tôi đã nghiên cứu những người có đột biến gen phát triển bệnh Alzheimer, một nhóm được coi là cung cấp bằng chứng mạnh mẽ nhất ủng hộ ý tưởng rằng các mảng amyloid-beta có hại.

Tuy nhiên, ngay cả trong nhóm này, những người có nồng độ amyloid-beta 42 trong dịch não tủy (CSF) cao hơn vẫn bình thường về mặt nhận thức bất kể số lượng mảng bám trong não của họ.

Điều đáng nói nữa là trong một số dạng bệnh Alzheimer hiếm gặp, di truyền - ví dụ, ở những người mang cái gọi là đột biến gen Osaka hoặc đột biến Bắc Cực - mọi người có thể phát triển chứng mất trí nhớ có nồng độ amyloid-beta 42 thấp và không có mảng bám nào có thể phát hiện được.

Điều này cho thấy rằng các mảng bám không phải là nguyên nhân gây ra chứng mất trí nhớ của chúng, nhưng mức độ thấp của amyloid-beta 42 có thể là.

Lecanemab - một ngoại lệ gần đây

Những phát hiện của chúng tôi sẽ ảnh hưởng như thế nào đến việc phát triển thuốc và thử nghiệm lâm sàng đối với bệnh Alzheimer? Cho đến khi thử nghiệm gần đây với lecanemab, một loại thuốc kháng thể làm giảm các mảng bám, tất cả các thử nghiệm thuốc trong bệnh Alzheimer đã thất bại.

Một số loại thuốc được thiết kế để giảm mức độ amyloid-beta 42, dựa trên cơ sở lý luận rằng nếu mức độ protein bình thường giảm, bệnh nhân sẽ tích lũy ít mảng bám hơn. Thật không may, những loại thuốc này thường làm cho tình trạng của bệnh nhân tồi tệ hơn.

Lecanemab gần đây đã được báo cáo là có tác dụng nhỏ nhưng đáng kể trong việc giảm suy giảm nhận thức. Theo các nghiên cứu trước đây, thuốc này làm tăng mức độ amyloid-beta 42 trong CSF.

Điều này, một lần nữa, phù hợp với giả thuyết của chúng tôi, cụ thể là sự gia tăng protein amyloid bình thường có thể có lợi.

Chúng ta sẽ biết thêm khi kết quả của thử nghiệm lecanemab được công bố. Hiện tại, tất cả những gì chúng tôi có là một thông cáo báo chí từ các nhà sản xuất thuốc.

Chúng tôi nghĩ rằng điều quan trọng đối với các thử nghiệm trong tương lai là tập trung vào mức độ amyloid-beta 42 và liệu có lợi khi tăng và khôi phục mức độ của nó về giá trị bình thường thay vì nhắm mục tiêu nó để loại bỏ hay không.

Điều này có thể đạt được bằng cách sử dụng các protein tương tự như amyloid-beta 42 - cái gọi là "chất tương tự protein" - nhưng kết tụ lại với nhau ít hơn so với các protein tự nhiên.

Phương pháp thay thế protein tích cực này có thể trở thành một con đường điều trị mới đầy hứa hẹn cho bệnh Alzheimer và các bệnh tổng hợp protein khác, chẳng hạn như bệnh Parkinson và bệnh thần kinh vận động.

Andrea Sturchio, MD, PhD Student, Clinical Neuroscience, Karolinska Institutet; Kariem Ezzat, Research Scientist, Laboratory Medicine, Karolinska Institutet, and Samir EL Andaloussi, Professor, Laboratory Medicine, Karolinska Institutet

This article is republished from The Conversation under a Creative Commons license. Read the original article.

HEALTH 15 October 2022