Nhiễm sắc thể X bị bất hoạt trong một số bệnh ung thư ở nam giới

Con người chỉ cần một nhiễm sắc thể X hoạt động, có nghĩa là những người có hai nhiễm sắc thể phải tắt một nhiễm sắc thể để tránh tăng gấp đôi các sản phẩm protein của nó. Gen được giao nhiệm vụ bất hoạt một X, được gọi làXIST, mã hóa cho một RNA không mã hóa dài bao phủ và làm im lặng về mặt biểu sinh nhiễm sắc thể X bổ sung sớm trong quá trình phát triển của những người có hai nhiễm sắc thể X. XISTtrước đây có liên quan đến ung thư ở phụ nữ, cũng như ung thư tinh hoàn. Bây giờ, trong một nghiên cứu được công bố vào ngày 9 tháng XNUMX trên Cell Systems, các nhà nghiên cứu cũng đã tìm thấy hoạt động XIST trong các bệnh ung thư ở các mô soma khác nhau của nam giới.

Hoạt động XIST không đều có liên quan đến ung thư tinh hoàn, phát sinh từ các tế bào mầm nam. Nhưng trong nghiên cứu mới, các nhà nghiên cứu đã tìm thấy hàm lượng RNA XIST cao trong các tế bào soma nam được lấy mẫu từ các mô ung thư. Mặc dù nghiên cứu không cho thấy mối liên hệ nhân quả là biểu hiện XIST và ung thư nam, nhưng nó phát hiện ra rằngXISTtắt biểu hiện gen nhiễm sắc thể X ở các tế bào soma nam trưởng thành, được cho là cần các protein được mã hóa trên nhiễm sắc thể X. Việc bịt miệng này có thể có những tác động có hại, các nhà nghiên cứu cho biết.

Carolyn Brown, một nhà di truyền học tại Đại học British Columbia, người không tham gia vào nghiên cứu cho biết: "Chúng tôi đã biết về các bệnh ung thư tinh hoàn mắc XIST và có lẽ chúng tôi đã nghi ngờ rằng có XIST trong một số [bệnh ung thư] khác, nhưng để thực sự thực hiện một nghiên cứu chi tiết như vậy trên tất cả các loại ung thư — điều đó thực sự hấp dẫn. " "Nó cho thấy rằng chúng tôi nhớ mọi thứ."

Ông và nhóm của mình đã phân tích thông tin bảng điểm cho các tế bào trong cơ sở dữ liệuChương trình Bản đồ Bộ gen Ung thư (TCGA) cho sự hiện diện của RNAXIST. Họ dự kiến sẽ thấyXISTtrong các khối u, nhưng chỉ trong các tế bào nữ và ung thư tinh hoàn. Các nhà nghiên cứu "tình cờ nhận thấy rằng các mẫu được chú thích là nam giới cũng thể hiện [XIST]," Viswanathan nói. Nhìn xa hơn, họ phát hiện ra rằng 4% tất cả các bệnh ung thư ở nam giới biểu hiện XIST và trong số các bệnh ung thư đó, 74% là tinh hoàn. Nhưng 26% còn lại là từ các mô khác, bao gồm phổi, thận, tim và gan. Viswanathan nói: "Suy nghĩ thông thường là XIST là một bảng điểm dành riêng cho phụ nữ. " "[Con đực] không được cho là có X bất hoạt. [Đó là] khá ngạc nhiên."

Để đảm bảo rằng biểu hiện XIST không đến từ các tế bào khỏe mạnh, nhóm nghiên cứu đã sử dụng dữ liệu RNAseq để đo lượng RNAXISTthường có trong các mô khỏe mạnh của người thuộc cả hai giới. Khi họ so sánh dữ liệu tổng hợp, họ thấy rằng trung bình các tế bào ung thư biểu hiện mức XIST cao hơn so với các mô nam khỏe mạnh — một lượng tương đương với mô nữ. Các tế bào được dán nhãn là XIST+ nếu chúng biểu hiệnXISTở mức tương tự như mô nữ. Trong một vài trường hợp, các nhà nghiên cứu đã lấy mẫu từ cả mô khỏe mạnh và mô ung thư từ cùng một cá thể. Trong những trường hợp này, họ chỉ tìm thấy biểu hiện XIST trong các tế bào ung thư.

Sử dụng dữ liệu giải trình tự bộ gen của TCGA, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng biểu hiện XIST có liên quan trong nhiều mẫu với nhiễm sắc thể X aneuploidy, một hiện tượng trong đó các tế bào chứa nhiều bản sao của nhiễm sắc thể. DNA trong các tế bào ung thư nổi tiếng là không ổn định và các tế bào này có tỷ lệ aneuploidy cao do sự phân chia tế bào không hoàn chỉnh. Tuy nhiên, chỉ có khoảng một nửa số bệnh ung thưXIST + có nhiều nhiễm sắc thể X. Các nhà nghiên cứu vẫn đang tìm kiếm một cơ chế để giải thích mối liên hệ của XIST với bệnh ung thư.

XIST · RNA cũng thực hiện vai trò thông thường của nó là làm im lặng biểu hiện gen nhiễm sắc thể X khi nó xuất hiện trong các tế bào ung thư, theo các phân tích của RNAseq và ATACseq (Xét nghiệm giải trình tự chromatin có thể truy cập transposase, một kỹ thuật để đánh giá mức độ tiếp cận DNA đối với protein phiên mã). Các nhà nghiên cứu đã tìm thấy ít gen hơn từ nhiễm sắc thể X biểu hiện trong các tế bào ung thư có chứa XIST, cho thấy XIST có khả năng làm im lặng các gen liên kết X. Trong một thí nghiệm khác, họ đã sử dụng một dòng tế bào ung thư được biết là biểu hiệnXISTvà loại bỏ bảng điểm, phát hiện ra rằng chúng có thể đảo ngược hiệu ứng im lặng và khôi phục biểu hiện gen. Điều này chỉ ra rằng XIST thực sự chịu trách nhiệm về hiệu ứng im lặng.

Brown nói rằng nghiên cứu "cung cấp [bằng chứng] cho một khái niệm rất thú vị: rằng XIST, có được một cách somatically, có lẽ vẫn có thể hoạt động để làm im lặng một nhiễm sắc thể." Cô ấy nói rằng điều này đặt ra câu hỏi, "Những gen nào nhạy cảm trong các tế bào soma với sự hiện diện của XIST?"

"Bản thân tình dục là một dấu ấn sinh học. Tôi nghĩ rằng điều đó đã bị đánh giá thấp, "Viswanathan nói. " "Đây là một ví dụ về sự khác biệt cơ bản sinh học giữa nam và nữ dẫn đến sự khác biệt cụ thể về ung thư."