Richard Gibbs, AC, Tiến sĩ là nhà di truyền học người và là Giám đốc sáng lập của Trung tâm giải trình tự gen người của Đại học Y Baylor (HGSC). Ông tốt nghiệp Đại học Melbourne về Di truyền và Sinh học Bức xạ và chuyển đến Houston, TX, để nghiên cứu cơ sở phân tử của bệnh di truyền. Ông đã phát triển các phương pháp cơ bản để phân tích DNA và đột biến và là người đóng góp ban đầu cho Dự án Bộ gen người (HGP), dẫn đầu một trong năm địa điểm tạo ra phần lớn trình tự. Kể từ khi hoàn thành HGP, ông đã lãnh đạo nhiều dự án về bộ gen bao gồm việc tạo ra các chuỗi gen người lưỡng bội toàn bộ bộ gen được cá nhân hóa đầu tiên. Nhóm của ông đã đi tiên phong trong phương pháp bắt exon oligonucleotide được sử dụng rộng rãi ngày nay để giải trình tự toàn bộ exon và ông hiện đang dẫn đầu các chương trình dịch dữ liệu bộ gen vào phòng khám.
Thông báo chung về việc công bố trình tự gen 'dự thảo' của con người xảy ra cách đây 20 năm, tại một buổi lễ ở Nhà Trắng. Các phân tích đầu tiên của hai nhóm, Hiệp hội Dự án Bộ gen Người Quốc tế (HGP) được tài trợ công khai và Celera Genomics, đã được công bố trên tạp chí Nature 1 và Science 2, tương ứng, ngay sau đó. Mặc dù các phân tích chỉ là hời hợt theo các tiêu chuẩn đương thời, nhưng đây vẫn là một cột mốc quan trọng cung cấp những cái nhìn đầu tiên thú vị về toàn bộ bộ gen của con người. Thông báo này được ca ngợi là 'sự kết thúc của sự khởi đầu' và là bệ phóng cho một kỷ nguyên mới. Sau hai thập kỷ, những mục tiêu đầy khát vọng của HGP đã được thực hiện chưa? Không nghi ngờ gì nữa, câu trả lời là có; Đơn giản là ngày nay không thể tưởng tượng nổi rằng chúng ta sẽ không có bộ gen trong tầm tay - điều không thể tưởng tượng nổi, có lẽ là không có máy tính hoặc internet.
"Ngày nay không thể tưởng tượng nổi rằng chúng ta sẽ không có bộ gen trong tầm tay của mình"
Các nhà phê bình cho rằng việc không đáp ứng được những tầm nhìn kỳ lạ nhất là bằng chứng cho thấy HGP đã không thực hiện đúng với mọi lời hứa. Dự án ban đầu được hình thành với những dự đoán khá tỉnh táo, bao gồm những lợi ích của một bộ gen ung thư hoàn chỉnh, những tiến bộ trong di truyền học và sự phát triển của các công nghệ cải tiến 3. Mãi đến gần thời điểm phát động chương trình vào năm 1990 và tại các cột mốc quan trọng trên đường đi, bài hùng biện mới được nâng cao lên những tuyên bố về cách mạng hóa sinh học, công nghệ sinh học, phát triển thuốc và thậm chí cả xã hội. Một dự đoán ưa thích là việc cá nhân hóa các liệu pháp và giải phóng các loại thuốc không thể sử dụng được, thông qua việc xác định một vài cá nhân có phản ứng bất lợi. Những bí ẩn về cấu trúc của những căn bệnh phức tạp thông thường đã được tiết lộ và thậm chí những đặc điểm hành vi cũng có thể được giải đáp. Các dự đoán bao gồm khả năng sinh sản 'siêu trẻ sơ sinh' dựa trên kiến thức mới này và đồng thời, thậm chí có thể dự đoán tội phạm 4. Nhìn lại, có rất nhiều sự cường điệu đã được chia sẻ với giới truyền thông và cộng đồng rộng lớn hơn. Các nhà phê bình đúng rằng đỉnh của những tuyên bố này đã không đạt được. Tuy nhiên, sự cường điệu mà chúng tôi nhìn lại không đến từ tiền tuyến. Nó đến từ những người vô địch chương trình, lưu tâm đến lợi ích lâu dài của nó. Nhờ họ, họ đã tạo ra sự nhiệt tình để tài trợ cho công việc biến đổi này.
Trong số những người đắm mình trong việc thực hiện các mục tiêu chính của dự án, tâm trạng được đo lường nhiều hơn. Các nhà sinh học 'cơ bản' muốn các sinh vật mô hình yêu thích của họ được đặc trưng để xác định các tương đồng gen của con người. Các nhà di truyền học lâm sàng tập trung vào việc khám phá và mổ xẻ di truyền trên cơ sở phân tử của các rối loạn di truyền thời thơ ấu, trong khi các chuyên gia về bệnh người lớn tìm kiếm câu trả lời cho lý do tại sao một số mắc các bệnh thông thường, chẳng hạn như bệnh tim mạch hoặc ung thư. Các nhà công nghệ nhận ra rằng đây là cửa ngõ cho kỷ nguyên mới của sinh học kỹ thuật số, thông lượng cao.
Vẫn có những mục tiêu cao cả và những người đóng góp chính đã bị thuyết phục về sự bắt buộc của việc hoàn thành dự án đã chia sẻ những niềm tin cốt lõi về tác động rộng rãi của một chuỗi hoàn thành của con người. Tất cả đều công nhận rằng, lần đầu tiên, những nghiên cứu này sẽ có chung một tính toàn diện đặc trưng vốn là một thứ xa xỉ không phổ biến trong sinh học. Lần đầu tiên, sẽ có kiến thức về tất cả các gen, tất cả các bệnh và tất cả các biến thể di truyền. Những người tham gia đã nhận ra sức mạnh của việc chia sẻ dữ liệu rộng rãi và di sản của Nguyên tắc Bermuda cho sinh học tương lai 5. Sự nghiêm ngặt về tổ chức cần thiết để quản lý HGP là điều mới mẻ đối với sinh học, và rõ ràng là các chương trình trong tương lai sẽ được hưởng lợi từ các bài học HGP trong lĩnh vực hậu cần. Những tham vọng này là nền tảng cho kiến thức về mức độ khó của nhiệm vụ mà không có máy tính tiên tiến, trình tự tự động hoặc bất kỳ lộ trình nào từ một nỗ lực tương tự.
Thời gian biểu kéo dài 25 năm
Cũng có quan điểm thực tế của những người trong cuộc về tỷ lệ tiến triển sau HGP và việc khám phá sinh học có thể khó khăn như thế nào, trong hoàn cảnh tốt nhất. HGP là nền tảng và dự án sẽ dẫn đến những cách thức mới để thực hiện công việc, nhưng không phải mọi tiến trình đều dễ dàng. HGP chỉ mất 13 năm, vì sau thông báo năm 2000, tất cả chúng tôi đã làm việc thêm 3 năm để hoàn thành 'bộ gen hoàn chỉnh về cơ bản', và thật thú vị khi so sánh thời kỳ đó với các mốc chuyển tiếp khác trong sinh học. Năm 1987, các nhóm của Francis Collins và Lap-Chee Tsui đã phát hiện ra gen chứa các biến thể làm cơ sở cho bệnh xơ nang 6. Khám phá đó (tiền HGP) được ca ngợi là bước đầu tiên để chữa bệnh. Vào năm 2012, loại thuốc đầu tiên để điều trị một nhóm nhỏ bệnh nhân bị xơ nang đã được FDA chấp thuận. Đối với bệnh Huntington, cần một khoảng thời gian tương tự để từ phát hiện gen đến một phương pháp điều trị mới hiện đang được thử nghiệm 7 . Gen ung thư vú có tính chất gia đình là một ví dụ khác về thời gian giữa phát hiện và hành động; liên kết với BRCA1được xác định vào những năm 1990 với hy vọng ban đầu rằng việc phân lập gen cơ bản của 1% các trường hợp có tính chất gia đình sẽ cung cấp thông tin chi tiết về đại đa số những người mắc bệnh lẻ tẻ. Mối liên hệ đó không rõ ràng, và mối quan hệ phức tạp giữa gen này, dòng mầm của nó và các biến thể soma, các gen liên quan và protein tương tác, và hậu quả đối với bệnh ung thư vẫn đang được làm sáng tỏ 8 . Khoảng thời gian 25–30 năm giữa phát hiện và tác động đến chăm sóc sức khỏe là một quy luật hơn là ngoại lệ.
Phép biến đổi song song
Những người tham gia HGP tin tưởng sức mạnh của chính họ để đổi mới nhưng cũng hy vọng vào những phát triển khác để thúc đẩy chương trình. Trong khi dự án được triển khai, một cuộc cách mạng đã xảy ra trong lĩnh vực tính toán. Vào cuối những năm 1980, những chiếc máy tính duy nhất trong phòng thí nghiệm của các nhà nghiên cứu di truyền học là những chiếc PC và sản phẩm Apple sớm nhất. Đến năm 2000, tất cả chúng ta đã được kết nối với internet, băng thông đủ để di chuyển dữ liệu bộ gen và có thể truy cập đủ sức mạnh xử lý. Điểm mạnh của HGP và những người tham gia là những phát triển song song này nhanh chóng được đưa vào khuôn khổ của sinh học. Sự cần thiết làm tăng tốc độ phát minh - và nhu cầu quản lý lượng lớn dữ liệu bộ gen kỹ thuật số là động lực thực sự thúc đẩy sự phát triển của sinh học tính toán, trước nhu cầu của các nhà sinh lý học hoặc sinh học cấu trúc. Quan trọng nhất,một thế hệ các chuyên gia tin sinh học và các nhà sinh học tính toán đã xuất hiện, những người đã đưa dữ liệu bộ gen đến với nhiều đối tượng nhất.
Sức mạnh của những tiến bộ trong hệ gen và máy tính đã được tiết lộ trong một loạt các dự án hậu HGP ngoạn mục có quy mô tương đương. Sau nhiều dự án bộ gen động vật có vú, các chương trình bao gồm Dự án Bản đồ Haplotype (HapMap) 9 , Dự án 1000 bộ gen 10 và Bản đồ bộ gen ung thư (TCGA) dần dần minh họa sự tiến bộ của kiến thức bằng cách chia sẻ, so sánh và phân tích dữ liệu phức tạp hơn. Khi những dự án này và các dự án khác được triển khai, các khu vực bầu cử mới đã tham gia và nhiều nhà khoa học và bác sĩ lâm sàng trở thành 'kỹ thuật số' và 'bộ gen'. Các dự án là biểu tượng cho sự tiến bộ của việc mở rộng quy mô, số hóa và chia sẻ đã được khởi xướng bởi HGP.
Một số người vẫn kiểm chứng sự thành công của HGP từ danh sách các loại thuốc hoặc liệu pháp mới và cho rằng các ví dụ thay đổi thế giới trong sinh học, chẳng hạn như những tiến bộ ngoạn mục của các công cụ chỉnh sửa gen hoặc mở rộng phương pháp điều trị ung thư thông qua liệu pháp miễn dịch nhắm mục tiêu, phần lớn dựa trên vi sinh vật, nghiên cứu tế bào và động vật hơn là nghiên cứu gen. Lập luận này không chính xác. Đây là một trong số vô số khám phá xảy ra trong bối cảnh của một kỷ nguyên mới. Những ý tưởng mới và khám phá chính có thể vẫn là 'cuộc trò chuyện yên tĩnh với thiên nhiên' của nhà sinh vật học thực nghiệm - nhưng xác thực, ngữ cảnh hóa, triển khai và dịch thuật đều được sắp xếp hợp lý bởi thành quả của HGP.
"Xác thực, ngữ cảnh hóa, triển khai và dịch thuật đều được sắp xếp hợp lý bởi thành quả của HGP"
Đó là một thế giới ngày nay rất khác vào năm 2020, so với năm 1990. Trình tự bộ gen người có giá dưới 1.000 đô la Mỹ cho mỗi bộ gen, tất cả các học viên về sinh học thực nghiệm và di truyền học đều phải thông thạo ngôn ngữ máy tính và dễ dàng tiếp cận với hàng núi tài liệu sơ cấp và có nguồn gốc dữ liệu đã đến được mong đợi. Khi đại dịch coronavirus gần đây nổi lên, hàng nghìn thực tập sinh, buộc phải rời khỏi phòng thí nghiệm ẩm ướt, chuyển sang nghiên cứu tính toán; 30 năm trước chúng đã bị mất. Thành quả thực sự của HGP nằm ở sự tương phản giữa trạng thái sơ khai của sinh học kỹ thuật số vào cuối những năm 1980 và sự dễ dàng hiện tại mà tất cả các học giả có thể truy cập, khai thác và phân tích dữ liệu sinh học.
Richard A. Gibbs
Nature Reviews Genetics volume 21, pages575–576(2020)
References
1. Lander, E. S. et al. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature 409, 860–921 (2001).
2. Venter, J. C. et al. The sequence of the human genome. Science 291, 1304–1351 (2001).
3. Cook-Deegan, R. M. The Gene Wars: Science, Politics, and the Human Genome (W.W. Norton & Company, 1994).
4. Friedland, S. I. The criminal law implications of the Human Genome Project: reimagining a genetically oriented criminal justice system. KY Law J. 86, 303–366 (1997).
5. Marshall, E. Bermuda rules: community spirit, with teeth. Science 291, 1192 (2001).
6. Rommens, J. M. et al. Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping. Science 245, 1059–1065 (1989).
7. Dash, D. & Mestre, T. A. Therapeutic update on Huntington’s disease: symptomatic treatments and emerging disease-modifying therapies. Neurotherapeutics https://doi.org/10.1007/s13311-020-00891-w (2020).
8. King, M.-C. “The race” to clone BRCA1. Science 343, 1462–1465 (2014).
9. Gibbs, R. A. et al. The International HapMap Project. Nature 426, 789–796 (2003).
10. Durbin, R. et al. A map of human genome variation from population-scale sequencing. Nature 467, 1061–1073 (2010).
