Trong một nghiên cứu mới, các nhà nghiên cứu đã sử dụng trí tuệ nhân tạo để phân tích dữ liệu từ nhiều loại mô, được thu thập từ người, chuột, chuột và cá killifish. Họ phát hiện ra rằng độ dài của gen có thể giải thích hầu hết các thay đổi ở cấp độ phân tử xảy ra trong quá trình lão hóa.
Tất cả các tế bào phải cân bằng hoạt động của các gen dài và ngắn. Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng các gen dài hơn có liên quan đến tuổi thọ dài hơn và các gen ngắn hơn có liên quan đến tuổi thọ ngắn hơn. Họ cũng phát hiện ra rằng các gen lão hóa thay đổi hoạt động của chúng theo độ dài. Cụ thể hơn, lão hóa đi kèm với sự thay đổi hoạt động đối với các gen ngắn. Điều này làm cho hoạt động gen trong các tế bào trở nên mất cân bằng.
Đáng ngạc nhiên, phát hiện này gần như phổ biến. Các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra mô hình này trên một số loài động vật, bao gồm cả con người và trên nhiều mô (máu, cơ, xương và các cơ quan, bao gồm gan, tim, ruột, não và phổi) được phân tích trong nghiên cứu.
"Những thay đổi trong hoạt động của gen là rất, rất nhỏ, và những thay đổi nhỏ này liên quan đến hàng nghìn gen", Thomas Stoeger, người đứng đầu nghiên cứu cho biết. "Chúng tôi nhận thấy sự thay đổi này là nhất quán trên các mô khác nhau và ở các động vật khác nhau. Chúng tôi tìm thấy nó ở hầu hết mọi nơi. Tôi thấy rất thanh lịch khi một nguyên tắc duy nhất, tương đối ngắn gọn dường như giải thích cho gần như tất cả những thay đổi trong hoạt động của các gen xảy ra ở động vật khi chúng già đi".
"Sự mất cân bằng gen gây ra lão hóa vì các tế bào và sinh vật hoạt động để duy trì sự cân bằng - điều mà các bác sĩ biểu thị là cân bằng nội môi," nói Luís A.N. Amaral của Northwestern, một tác giả cao cấp của nghiên cứu. "Hãy tưởng tượng một người phục vụ mang theo một cái khay lớn. Khay đó cần phải có mọi thứ cân bằng. Nếu khay không được cân bằng, thì người phục vụ cần nỗ lực thêm để chống lại sự mất cân bằng. Nếu sự cân bằng trong hoạt động của các gen ngắn và dài thay đổi trong một sinh vật, điều tương tự cũng xảy ra. Nó giống như lão hóa là sự mất cân bằng tinh tế này, tránh xa trạng thái cân bằng. Những thay đổi nhỏ trong gen dường như không phải là vấn đề lớn, nhưng những thay đổi tinh tế này đang ảnh hưởng đến bạn, đòi hỏi nhiều nỗ lực hơn ".
Là một chuyên gia về các hệ thống phức tạp, Amaral là Giáo sư Kỹ thuật Hóa học và Sinh học Erastus Otis Haven tại Trường Kỹ thuật McCormick của Northwestern. Stoeger là một học giả sau tiến sĩ trong phòng thí nghiệm của Amaral.
Để tiến hành nghiên cứu, các nhà nghiên cứu đã sử dụng nhiều bộ dữ liệu lớn khác nhau, bao gồm Dự án Biểu hiện Mô Kiểu gen, một ngân hàng mô do Viện Y tế Quốc gia tài trợ để lưu trữ mẫu từ các nhà tài trợ của con người cho mục đích nghiên cứu.
Nhóm nghiên cứu lần đầu tiên phân tích các mẫu mô từ chuột - 4 tháng tuổi, 9 tháng, 12 tháng, 18 tháng và 24 tháng. Họ nhận thấy độ dài trung bình của các gen thay đổi trong độ tuổi từ 4 tháng đến 9 tháng, một phát hiện gợi ý về một quá trình khởi phát sớm. Sau đó, nhóm nghiên cứu đã phân tích các mẫu từ chuột, từ 6 tháng đến 24 tháng tuổi và cá killifish, từ 5 tuần đến 39 tuần tuổi.
Stoeger nói: "Dường như đã có điều gì đó xảy ra sớm trong cuộc sống, nhưng nó trở nên rõ rệt hơn theo tuổi tác. " "Có vẻ như, khi còn trẻ, các tế bào của chúng ta có thể chống lại sự xáo trộn có thể dẫn đến sự mất cân bằng trong hoạt động của gen. Sau đó, đột nhiên, các tế bào của chúng tôi không còn có thể chống lại nó nữa ".
Sau khi hoàn thành nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu đã chuyển sự chú ý của họ sang con người. Họ đã xem xét những thay đổi trong gen người từ 30 đến 49 tuổi, 50 đến 69 tuổi và sau đó là 70 tuổi trở lên. Những thay đổi có thể đo lường được trong hoạt động của gen theo độ dài gen đã xảy ra vào thời điểm con người đến tuổi trung niên.
"Kết quả cho con người rất mạnh mẽ vì chúng tôi có nhiều mẫu cho con người hơn là các động vật khác," Amaral nói. "Điều đó cũng thú vị vì tất cả những con chuột mà chúng tôi nghiên cứu đều giống hệt nhau về mặt di truyền, cùng giới tính và được nuôi trong cùng một điều kiện phòng thí nghiệm, nhưng con người đều khác nhau. Tất cả họ đều chết vì những nguyên nhân khác nhau và ở các độ tuổi khác nhau. Chúng tôi đã phân tích các mẫu từ nam và nữ một cách riêng biệt và tìm thấy cùng một mô hình".
Ở tất cả các loài động vật, các nhà nghiên cứu nhận thấy những thay đổi tinh tế đối với hàng ngàn gen khác nhau trên các mẫu. Điều này có nghĩa là không chỉ là một tập hợp nhỏ các gen góp phần gây lão hóa. Thay vào đó, lão hóa được đặc trưng bởi những thay đổi ở cấp độ hệ thống.
"Bây giờ chúng tôi đã có sự hiểu biết mới này, nó giống như có một nhạc cụ mới. Nó giống như Galileo với kính viễn vọng, nhìn vào không gian. Nhìn vào hoạt động của gen thông qua lăng kính mới này sẽ cho phép chúng ta nhìn nhận các hiện tượng sinh học theo cách khác." - Luis Amaral, nhà khoa học dữ liệu.
Quan điểm này khác với các phương pháp sinh học phổ biến nghiên cứu tác động của các gen đơn lẻ. Kể từ khi bắt đầu di truyền học hiện đại vào đầu thế kỷ 20, nhiều nhà nghiên cứu dự kiến sẽ có thể gán nhiều hiện tượng sinh học phức tạp cho các gen đơn lẻ. Và trong khi một số bệnh, chẳng hạn như bệnh máu khó đông, là kết quả của đột biến gen đơn lẻ, cách tiếp cận hẹp để nghiên cứu các gen đơn lẻ vẫn chưa dẫn đến những lời giải thích cho vô số thay đổi xảy ra trong các bệnh thoái hóa thần kinh và lão hóa.
Amaral nói: "Chúng tôi chủ yếu tập trung vào một số lượng nhỏ gen, nghĩ rằng một vài gen sẽ giải thích cho bệnh tật. " "Vì vậy, có lẽ trước đây chúng tôi không tập trung vào điều đúng đắn. Bây giờ chúng ta đã có sự hiểu biết mới này, nó giống như có một nhạc cụ mới. Nó giống như Galileo với kính viễn vọng, nhìn vào không gian. Nhìn vào hoạt động của gen thông qua lăng kính mới này sẽ cho phép chúng ta nhìn nhận các hiện tượng sinh học theo cách khác".
Sau khi biên soạn các bộ dữ liệu lớn, nhiều trong số đó đã được sử dụng trong các nghiên cứu khác của các nhà nghiên cứu tại Trường Y Feinberg thuộc Đại học Northwestern và trong các nghiên cứu bên ngoài Northwestern, Stoeger đã lên ý tưởng kiểm tra gen, dựa trên độ dài của chúng.
Chiều dài của một gen dựa trên số lượng nucleotide bên trong nó. Mỗi chuỗi nucleotide chuyển thành một axit amin, sau đó tạo thành một protein. Do đó, một gen rất dài tạo ra một loại protein lớn. Và một gen ngắn tạo ra một protein nhỏ. Theo Stoeger và Amaral, một tế bào cần phải có một số lượng cân bằng các protein nhỏ và lớn để đạt được cân bằng nội môi. Vấn đề xảy ra khi sự cân bằng đó thoát ra khỏi whack.
Mặc dù các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng các gen dài có liên quan đến việc tăng tuổi thọ, các gen ngắn cũng đóng vai trò quan trọng trong cơ thể. Ví dụ, các gen ngắn được kêu gọi để giúp chống lại mầm bệnh.
Stoeger nói: "Một số gen ngắn có thể có lợi thế ngắn hạn về khả năng sống sót với cái giá phải trả là tuổi thọ cuối cùng. " "Do đó, bên ngoài phòng thí nghiệm nghiên cứu, những gen ngắn này có thể giúp sống sót trong điều kiện khắc nghiệt với cái giá phải trả là rút ngắn tuổi thọ cuối cùng của động vật."
Phát hiện này cũng có thể giúp giải thích tại sao các cơ thể mất nhiều thời gian hơn để chữa lành bệnh tật khi chúng già đi. Ngay cả với một chấn thương đơn giản như cắt giấy, da của người lớn tuổi mất nhiều thời gian hơn để phục hồi. Do sự mất cân bằng, các tế bào có ít dự trữ hơn để chống lại chấn thương.
"Thay vì chỉ đối phó với vết cắt, cơ thể cũng phải đối phó với sự mất cân bằng hoạt động này," Amaral đưa ra giả thuyết. "Nó có thể giải thích tại sao, theo thời gian với sự lão hóa, chúng ta không xử lý các thách thức về môi trường cũng như khi chúng ta còn trẻ."
Và bởi vì hàng ngàn gen thay đổi ở cấp độ hệ thống, không quan trọng bệnh bắt đầu từ đâu. Điều này có khả năng giải thích các bệnh như COVID-19 kéo dài. Mặc dù bệnh nhân có thể hồi phục sau khi nhiễm vi-rút ban đầu, nhưng cơ thể sẽ bị tổn thương ở những nơi khác.
"Chúng tôi biết các trường hợp nhiễm trùng - chủ yếu là nhiễm virus - dẫn đến các vấn đề khác sau này trong cuộc sống," Amaral nói. "Một số bệnh nhiễm virus có thể dẫn đến ung thư. Thiệt hại di chuyển ra khỏi vị trí bị nhiễm bệnh và ảnh hưởng đến các khu vực khác trên cơ thể chúng ta, sau đó ít có khả năng chống lại các thách thức môi trường ".
Các nhà nghiên cứu tin rằng phát hiện của họ có thể mở ra những địa điểm mới cho sự phát triển của phương pháp trị liệu, được thiết kế để đảo ngược hoặc làm chậm quá trình lão hóa. Các nhà nghiên cứu lập luận rằng các phương pháp điều trị hiện tại để điều trị bệnh chỉ đơn thuần nhắm vào các triệu chứng lão hóa hơn là tự lão hóa. Amaral và Stoeger so sánh nó với việc sử dụng Tylenol để hạ sốt thay vì điều trị căn bệnh gây sốt.
"Sốt có thể xảy ra vì nhiều, rất nhiều lý do," Amaral nói. "Nó có thể được gây ra bởi một bệnh nhiễm trùng, cần dùng kháng sinh để chữa trị, hoặc gây ra bởi viêm ruột thừa, cần phải phẫu thuật. Ở đây, nó cũng giống như vậy. Vấn đề là sự mất cân bằng hoạt động của gen. Nếu bạn có thể giúp khắc phục sự mất cân bằng, thì bạn có thể giải quyết các hậu quả hạ nguồn ".
Reference: Stoeger T, Grant RA, McQuattie-Pimentel AC, et al. Aging is associated with a systemic length-associated transcriptome imbalance. Nature Aging. 2022. doi: 10.1038/s43587-022-00317-6.
