Richard Gibbs, AC, Tiến sĩ là một nhà di truyền học người và giám đốc sáng lập của Đại học Y Baylor Trung tâm giải trình tự bộ gen người (HGSC). Ông tốt nghiệp Đại học Melbourne về Di truyền học và Sinh học Bức xạ và chuyển đến Houston, TX, để nghiên cứu cơ sở phân tử của bệnh di truyền. Ông đã phát triển các phương pháp cơ bản để phân tích DNA và đột biến và là người đóng góp sớm cho Dự án Bộ gen người (HGP), dẫn đầu một trong năm địa điểm tạo ra phần lớn trình tự. Kể từ khi hoàn thành HGP, ông đã lãnh đạo nhiều dự án bộ gen bao gồm cả việc tạo ra các trình tự bộ gen toàn bộ bộ gen đầu tiên được cá nhân hóa của con người. Nhóm của ông đã đi tiên phong trong các phương pháp thu thập exon oligonucleotide được sử dụng rộng rãi ngày nay để giải trình tự toàn bộ exome, và ông hiện đang dẫn đầu các chương trình dịch dữ liệu gen vào phòng khám.
Thông báo chung về việc phát hành chuỗi bộ gen 'dự thảo' của con người đã xảy ra 20 năm trước, tại một buổi lễ ở Nhà Trắng. Các phân tích đầu tiên của hai nhóm, Dự án Bộ gen người quốc tế (HGP) được tài trợ công khai và Bộ gen Celera, đã được công bố trên tạp chí Nature1 và Khoa học2, tương ứng, ngay sau đó. Trong khi các phân tích được hời hợt theo tiêu chuẩn hiện đại, đây vẫn là một cột mốc cung cấp cái nhìn đầu tiên thú vị vào toàn bộ bộ gen của con người. Thông báo này được ca ngợi là 'sự kết thúc của sự khởi đầu' và một bệ phóng cho một kỷ nguyên mới. Sau hai thập kỷ, các mục tiêu khát vọng của HGP đã được thực hiện chưa? Không nghi ngờ gì, câu trả lời là có; nó chỉ đơn giản là không thể tưởng tượng ngày hôm nay rằng chúng tôi sẽ không có bộ gen trong tầm tay của chúng tôi - như không thể tưởng tượng, có lẽ, như không có máy tính hoặc internet.
"nó chỉ đơn giản là không thể tưởng tượng ngày hôm nay rằng chúng tôi sẽ không có bộ gen trong tầm tay của chúng tôi"
Các nhà phê bình trích dẫn một sự thất bại để đáp ứng những tầm nhìn kỳ lạ nhất như là bằng chứng cho thấy HGP đã không sống đến tất cả các lời hứa. Dự án ban đầu được hình thành với những dự đoán khá tỉnh táo, bao gồm lợi ích của bộ gen ung thư hoàn chỉnh, những tiến bộ trong di truyền học và sự phát triển của các công nghệ cải tiến3. Nó đã không được cho đến gần hơn với sự ra mắt chương trình vào năm 1990 và tại các mốc quan trọng trên đường đi mà hùng biện đã được lớn tiếng nâng lên tuyên bố của cách mạng hóa sinh học, công nghệ sinh học, phát triển thuốc và thậm chí cả xã hội. Một dự đoán yêu thích là cá nhân hóa các liệu pháp và giải phóng các loại thuốc không sử dụng được, thông qua việc xác định một vài cá nhân có phản ứng bất lợi. Những bí ẩn của kiến trúc của các bệnh phức tạp phổ biến đã được tiết lộ và thậm chí các đặc điểm hành vi có thể được giải quyết. Các dự đoán bao gồm khả năng sinh sản 'siêu trẻ sơ sinh' dựa trên kiến thức mới này và, đồng thời, thậm chí có thể dự đoán tội phạm4. Trong hindsight, đã có rất nhiều hype đã được chia sẻ với các phương tiện truyền thông và cộng đồng rộng lớn hơn. Các nhà phê bình là chính xác rằng đỉnh cao của những tuyên bố này đã không đạt được. Các hyperbole mà chúng tôi nhìn lại đã không, tuy nhiên, đến từ tiền tuyến. Nó đến từ những người ủng hộ chương trình, quan tâm đến lợi ích lâu dài của nó. Nhờ họ, họ đã tạo ra sự nhiệt tình để tài trợ cho công việc biến đổi này.
Trong số những người đắm mình trong việc cung cấp các mục tiêu chính của dự án, tâm trạng được đo lường nhiều hơn. Các nhà sinh vật học 'cơ bản' muốn các sinh vật mô hình yêu thích của họ được đặc trưng để có thể xác định được sự đồng nhất gen của con người. Các nhà di truyền học lâm sàng đã được cố định trên phát hiện và mổ xẻ di truyền của cơ sở phân tử của rối loạn trẻ em di truyền, trong khi các chuyên gia bệnh dành cho người lớn tìm câu trả lời cho lý do tại sao một số bị bệnh maladies phổ biến, chẳng hạn như bệnh tim mạch hoặc ung thư. Các nhà công nghệ nhận ra rằng đây là cửa ngõ vào kỷ nguyên mới của thông lượng cao, sinh học kỹ thuật số.
Vẫn còn những mục tiêu cao cả, và những người đóng góp chính đã bị thuyết phục về sự bắt buộc phải hoàn thành dự án chia sẻ niềm tin cốt lõi về tác động rộng lớn của một chuỗi con người đã hoàn thành. Tất cả đều nhận ra rằng, lần đầu tiên, những nghiên cứu này sẽ chia sẻ một tính toàn diện đặc trưng đó là một sự sang trọng không phổ biến trong sinh học. Lần đầu tiên, sẽ có kiến thức về tất cả các gen, tất cả các bệnh và tất cả các biến thể di truyền. Những người tham gia nhận ra sức mạnh của việc chia sẻ dữ liệu rộng và di sản của Nguyên tắc Bermuda cho sinh học trong tương lai5. Sự chặt chẽ của tổ chức cần thiết để quản lý HGP là mới cho sinh học, và rõ ràng là các chương trình trong tương lai sẽ được hưởng lợi từ các bài học HGP trong hậu cần. Những tham vọng này là bối cảnh cho kiến thức về nhiệm vụ sẽ khó khăn như thế nào, mà không có máy tính tiên tiến, trình tự tự động hoặc bất kỳ lộ trình nào từ một nỗ lực tương tự.
Ngoài ra còn có một cái nhìn thực tế của người trong cuộc về tỷ lệ tiến bộ có khả năng sau HGP và khám phá sinh học khó khăn như thế nào, trong hoàn cảnh tốt nhất. HGP là nền tảng và dự án sẽ dẫn đến những cách thức mới để làm việc, nhưng không phải tất cả các tiến bộ nghĩ rằng sẽ được dễ dàng. HGP chỉ mất 13 năm, như sau khi thông báo năm 2000 tất cả chúng ta đã làm việc thêm 3 năm để hoàn thành 'bộ gen cơ bản hoàn chỉnh', và nó là thú vị để so sánh giai đoạn đó với các mốc chuyển tiếp khác trong sinh học. Năm 1987, các nhóm Francis Collins và Lap-Chee Tsui đã phát hiện ra gen có chứa các biến thể làm cơ sở cho xơ nang6. Phát hiện đó (trước HGP) đã được ca ngợi một cách thích hợp như là bước đầu tiên hướng tới một chữa bệnh. Trong 2012, thuốc kết quả đầu tiên để điều trị một tập hợp con của bệnh nhân xơ nang đã được chấp thuận bởi FDA. Đối với bệnh Huntington, một khoảng thời gian tương tự là cần thiết để đi từ khám phá gen đến một điều trị mới mà chỉ bây giờ đang được thử nghiệm7. Gen ung thư vú gia đình là một ví dụ khác về thời gian giữa phát hiện và hành động; liên kết với BRCA1 đã được xác định trong những năm 1990 với hy vọng ban đầu rằng cô lập gen tiềm ẩn 1% các trường hợp gia đình sẽ cung cấp cho cái nhìn sâu sắc vào đại đa số người bị bệnh lẻ tẻ. Mối liên hệ đó không rõ ràng, và mối quan hệ phức tạp giữa gen này, các biến thể mầm và soma của nó, các gen liên quan và protein tương tác, và hậu quả của ung thư vẫn đang được làm sáng tỏ8. Một khoảng thời gian 25-30 năm giữa khám phá và tác động đến chăm sóc sức khỏe là quy tắc nhiều hơn là ngoại lệ.
Những người tham gia HGP tin tưởng vào sức mạnh của chính họ để đổi mới nhưng cũng hy vọng vào những phát triển khác để tận dụng chương trình. Trong khi dự án mở ra, một cuộc cách mạng đã xảy ra trong tính toán. Vào cuối những năm 1980, các máy tính duy nhất trong phòng thí nghiệm của các nhà gen là các máy tính sớm nhất và các sản phẩm của Apple. Đến năm 2000, tất cả chúng tôi đã được kết nối bởi internet, băng thông là đủ để di chuyển dữ liệu bộ gen, và sức mạnh xử lý đầy đủ có thể truy cập được. Một điểm mạnh của HGP và những người tham gia là những phát triển song song này đã nhanh chóng được tích hợp vào khuôn khổ sinh học. Cần thiết tốc độ phát minh - và sự cần thiết phải quản lý số tiền phong phú của dữ liệu bộ gen kỹ thuật số là động lực thực sự của sự phát triển của sinh học tính toán, trước nhu cầu của các nhà sinh lý học hoặc các nhà sinh vật học cấu trúc. Quan trọng nhất, một thế hệ các chuyên gia tin sinh học và các nhà sinh học tính toán đã xuất hiện, những người đã mang dữ liệu bộ gen đến với đối tượng rộng nhất.
The power of advances in genomics and computers was revealed in the spectacular series of post-HGP projects that were of comparable scale. After multiple mammalian genome projects, programmes including the Haplotype Mapping (HapMap) Project9, the 1000 Genomes Project10 and The Cancer Genome Atlas (TCGA) progressively illustrated the advancement of knowledge by more sophisticated data sharing, comparison and analysis. As these and other projects unfolded, new constituencies were engaged and more scientists and clinicians became ‘digital’ and ‘genomic’. The projects were emblematic of the advancement of scaling, digitization and sharing that was sparked by the HGP.
Một số vẫn kiểm đếm sự thành công của HGP từ danh sách các loại thuốc hoặc liệu pháp mới và lập luận rằng các ví dụ thay đổi thế giới trong sinh học, chẳng hạn như những tiến bộ ngoạn mục của các công cụ chỉnh sửa gen hoặc mở rộng các liệu pháp điều trị ung thư thông qua liệu pháp miễn dịch nhắm mục tiêu, chủ yếu dựa trên các nghiên cứu vi sinh vật, tế bào và động vật hơn là bộ gen. Đối số này bỏ lỡ điểm. Đây là một trong vô số những khám phá xảy ra trong bối cảnh của một kỷ nguyên mới. Những ý tưởng mới và khám phá chính vẫn có thể là 'cuộc trò chuyện yên tĩnh với thiên nhiên' của nhà sinh vật học thực nghiệm - nhưng xác nhận, contextualization, triển khai và dịch thuật đều được sắp xếp hợp lý bởi các thành quả của HGP.
"xác nhận, contextualization, triển khai và dịch thuật được sắp xếp hợp lý bởi các thành quả của HGP"
Đó là một thế giới rất khác nhau ngày nay vào năm 2020, so với năm 1990. Trình tự bộ gen của con người có giá dưới 1.000 USD cho mỗi bộ gen, tất cả các học viên trong sinh học thực nghiệm và di truyền học được ép để thành thạo ngôn ngữ máy tính, và dễ dàng truy cập vào núi dữ liệu chính và có nguồn gốc đã được mong đợi. Khi đại dịch coronavirus gần đây xuất hiện, hàng ngàn học viên, buộc phải ở lại ngoài phòng thí nghiệm ẩm ướt, chuyển sang các nghiên cứu tính toán; 30 năm trước, họ đã có thể bị mất. Các thành quả thực sự của HGP nằm trong sự tương phản giữa trạng thái nguyên thủy của sinh học kỹ thuật số vào cuối những năm 1980 và sự dễ dàng hiện tại mà tất cả các học giả có thể truy cập, khai thác và phân tích dữ liệu sinh học.
Richard A. Gibbs
Nature Reviews Genetics volume 21, pages575–576(2020)
References
1. Lander, E. S. et al. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature 409, 860–921 (2001).
2. Venter, J. C. et al. The sequence of the human genome. Science 291, 1304–1351 (2001).
3. Cook-Deegan, R. M. The Gene Wars: Science, Politics, and the Human Genome (W.W. Norton & Company, 1994).
4. Friedland, S. I. The criminal law implications of the Human Genome Project: reimagining a genetically oriented criminal justice system. KY Law J. 86, 303–366 (1997).
5. Marshall, E. Bermuda rules: community spirit, with teeth. Science 291, 1192 (2001).
6. Rommens, J. M. et al. Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping. Science 245, 1059–1065 (1989).
7. Dash, D. & Mestre, T. A. Therapeutic update on Huntington’s disease: symptomatic treatments and emerging disease-modifying therapies. Neurotherapeutics https://doi.org/10.1007/s13311-020-00891-w (2020).
8. King, M.-C. “The race” to clone BRCA1. Science 343, 1462–1465 (2014).
9. Gibbs, R. A. et al. The International HapMap Project. Nature 426, 789–796 (2003).
10. Durbin, R. et al. A map of human genome variation from population-scale sequencing. Nature 467, 1061–1073 (2010).
