Phát triển vắc-xin mRNA cho liệu pháp miễn dịch ung thư

Trước khi dịch SARS-CoV-2 bùng phát, vắc-xin dựa trên mRNA đã được phát triển cho các ứng dụng dự phòng và điều trị, bao gồm liệu pháp miễn dịch ung thư.
Tiền đề ở đây tương tự như tiêm vắc-xin COVID-19, tuy nhiên, thay vì tấn công virus truyền nhiễm, hệ thống miễn dịch bị kích thích tấn công các khối u gây ung thư. Cả hai thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng đã chứng minh tiện ích của vắc-xin mRNA để điều trị ung thư thông qua phương pháp này. Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu đã gặp phải một số rào cản trên con đường phát triển vắc-xin mRNA cho liệu pháp miễn dịch ung thư.
Một thách thức chính là thực tế là mRNA không phải là một phân tử ổn
định. Cơ thể nhanh chóng suy thoái nó - một đặc điểm không mong muốn đối với liệu pháp miễn dịch ung thư. Các hạt nano đã được phát triển để giải quyết vấn đề này; tuy nhiên, chúng cũng thường được bài tiết ra khỏi cơ thể một đến hai ngày sau khi tiêm.
Các giáo sư Guangjun Nie và Hai Wang từ Trung tâm Khoa học và Công nghệ Nano Quốc gia (NCNST) đã phát triển một hydrogel giải phóng các hạt nano mRNA - cùng với một chất bổ trợ - từ từ khi tiêm dưới da.
Họ đã thử nghiệm nó trong một mô hình chuột của khối u ác tính, sử dụng ovalbumin làm kháng nguyên mô hình và phát hiện ra rằng hydrogel đã giải phóng mRNA và chất bổ trợ trong khoảng thời gian 30 ngày. Kết quả nghiên cứu được công bố trên NanoLetters.¹  

Technology Networks đã phỏng vấn Nie và Wang để tìm hiểu thêm về hydrogel, kết quả nghiên cứu và các bước nghiên cứu tiếp theo của họ là gì.

Bạn có thể nói chuyện với chúng tôi về lý do tại sao vắc-xin liệu pháp miễn dịch ung thư có lợi thế hơn các phương pháp hiện tại để điều trị miễn dịch?
Liệu pháp miễn dịch là một loại điều trị ung thư kích hoạt hệ thống miễn dịch để chống lại ung thư. Do đó, điều quan trọng là giúp hệ thống miễn dịch phân biệt các tế bào khối u với các tế bào bình thường. Vắc-xin RNA thường được thiết kế để dịch các kháng nguyên liên quan đến khối u trong các tế bào trình diện kháng nguyên, giúp các tế bào miễn dịch nhận ra các tế bào khối u và làm cho liệu pháp miễn dịch hiệu quả hơn.

Cụ thể, vắc-xin ung thư mRNA hoạt động như thế nào để cung cấp liệu pháp miễn dịch?
Vắc-xin ung thư mRNA có thể mã hóa các protein được tạo ra đặc biệt bởi các tế bào khối u.
Sau khi được đưa vào các tế bào trình diện kháng nguyên, vắc-xin mRNA có thể dịch và hiển thị các protein đó trên bề mặt tế bào để hướng dẫn / kích hoạt các tế bào miễn dịch khác tấn công các tế bào khối u. Chúng tôi cũng đã gói gọn chất bổ trợ miễn dịch (tức là Resiquimod) trong hệ thống này để tăng cường hơn nữa đáp ứng miễn dịch.

Tại sao các hạt nano thường được loại bỏ khỏi cơ thể trong vòng một đến hai ngày sau khi tiêm, và tại sao điều này không phù hợp với vắc-xin liệu pháp miễn dịch ung thư?

Vật liệu lạ được xử lý và dọn sạch khỏi cơ thể theo nhiều cách khác nhau, chẳng hạn như giải phóng mặt bằng thận và gan. Giải phóng mặt bằng nhanh chóng khỏi cơ thể có thể tốt cho việc cung cấp các tác nhân độc hại thông qua các hạt nano. Tuy nhiên, điều này ngắn hơn nhiều so với nhiễm trùng tự nhiên phơi nhiễm kháng nguyên với hệ thống miễn dịch trong một đến hai tuần. Để đạt được kết quả điều trị rõ rệt, vắc-xin dựa trên hạt nano cần được quản lý nhiều lần, điều này có thể tạo ra kết quả điều trị không ổn định và cản trở sự chuyển đổi lâm sàng của nó.

Bạn có thể nói chuyện với chúng tôi về hydrogel mà bạn đã tạo ra không?
Hydrogel này được làm bằng graphene oxit (tích điện âm) và polyethylenimine trọng lượng phân tử thấp (tích điện dương). Không giống như hydrogel truyền thống liên kết chéo (tức là phản ứng hóa học), hydrogel này không ổn định ở giao diện khi được nhúng trong dung dịch lỏng và chuyển đổi thành các hạt nano dần dần.

Bạn có thể cung cấp một bản tóm tắt ngắn gọn về các phương pháp học tập của bạn không? Có bao nhiêu con chuột bạn đã sử dụng trong nghiên cứu, và những thí nghiệm nào là chìa khóa để đo lường sự thành công của phương pháp hydrogel?

Khả năng của hệ thống biến đổi này đối với liệu pháp miễn dịch ung thư bền bỉ đã được xác nhận với cả mô hình u ác tính B16-OVA được tiêm dưới da và mô hình di căn.

Tổng cộng, 65 con chuột đã được sử dụng trong nghiên cứu này. Việc giải phóng lâu dài các kháng nguyên và chất bổ trợ từ hydrogel đến hạch bạch huyết là yếu tố chính để điều trị thành công.

Làm thế nào để hydrogel giải phóng mRNA từ từ trong khoảng thời gian 30 ngày? Có thể nó giải phóng mRNA trong một khoảng thời gian dài hơn đáng kể so với 30 ngày không?
Hydrogel nên chuyển thành các hạt nano ở giao diện hydrogel lỏng sau khi tiêm dưới da, các hạt mRNA laden-nano có thể được giải phóng liên tục trong khoảng 30 ngày.
Để giải phóng mRNA trong thời gian dài hơn, nó có thể đạt được bằng cách tối ưu hóa tỷ lệ cho ăn của Graphene oxit và polyethylenimine để kiểm soát tốc độ biến đổi.

Có bất kỳ hạn chế nào đối với nghiên cứu mà bạn muốn làm nổi bật không?
Mặc dù chúng tôi đã không quan sát thấy tác dụng phụ rõ ràng trong quá trình điều trị 30 ngày, sự an toàn lâu dài của hệ thống này vẫn cần phải được điều tra trong tương lai.

Các bước nghiên cứu tiếp theo của bạn là gì?
Chúng tôi sẽ điều tra sự ổn định của mRNA trong hệ thống này để bảo quản lâu dài ở cả nhiệt độ phòng và 4 °C.

Những thành công đã được quan sát thấy với vắc-xin COVID-19 dựa trên mRNA đã khuyến khích nghiên cứu của bạn?
Có, vắc-xin COVID-19 dựa trên mRNA đã trở thành người đi đầu trong việc chống lại COVID-19. Chúng tôi hy vọng vắc-xin ung thư dựa trên mRNA cũng có thể cải thiện đáng kể các chiến lược hiện tại cho liệu pháp miễn dịch ung thư.

Ngày 17 tháng 2 năm 2021 

Molly Campbell

Reference: Yin Y, Xiaoyang Li, Haixia Ma, et al. In Situ transforming RNA nanovaccines from polyethylenimine functionalized graphene oxide hydrogel for durable cancer immunotherapy. NanoLetters. 2021. doi:10.1021/acs.nanolett.0c05039.