Khi bản thảo đầu tiên về bộ gen người được xuất bản (1 , 2) , nó được cho là sẽ có tác động biến đổi đối với y học. Những dự đoán táo bạo đã được đưa ra về một sự thay đổi mô hình trong đó y học trở nên cá nhân hóa, tiên đoán và phòng ngừa (3) . Đối với nhiều người, không có sự chuyển đổi nào như vậy thành hiện thực, có thể là do tập trung vào các bệnh thông thường như bệnh tiểu đường và bệnh mạch vành. Nhưng các dự đoán đã đúng vào mục tiêu đối với các bệnh Mendel - những bệnh do đột biến ở các gen đơn lẻ - chẳng hạn như ung thư di truyền và nhiều dạng chậm phát triển ở trẻ em.
Trước khi có bộ gen dự thảo, thông tin cơ bản về trình tự và vị trí bộ gen của một gen đột biến phải được thực hiện thông qua một quá trình gọi là nhân bản, trong đó các đoạn nhiễm sắc thể ngắn được cắt từ DNA của người bằng cách sử dụng các enzym và sao chép trong vi khuẩn để tạo ra đủ số lượng cho phân tích. Nhân bản là một bài tập cực kỳ tốn công sức thường mất nhiều năm và chỉ một số phòng thí nghiệm mới có thể thực hiện được. Do đó, nền tảng di truyền của hầu hết các bệnh Mendel không được biết đến, khiến cho việc chẩn đoán trở nên vô cùng khó khăn. Ngay cả đối với số ít đã có một tiếng nằm bên dưới cơ sở di truyền (như hội chứng X mỏng manh), một chuyên gia vẫn còn khả năng thất bại để thực hiện một chẩn đoán, vì sự thay đổi đáng chú ý của biểu hiện lâm sàng của bệnh và hiếm của họ (4) .
Trong những năm 1990, sự phát triển của các phương pháp 'lập bản đồ vị trí' đã giúp việc xác định các gen liên quan đến các bệnh Mendel trở nên dễ dàng hơn. Những nỗ lực lập bản đồ vị trí ban đầu liên quan đến việc so sánh DNA của một số người mắc bệnh giống nhau, sử dụng bản đồ bộ gen nguyên thủy chứa một số trình tự đã biết khác nhau giữa các cá thể; chúng hoạt động như những điểm đánh dấu vị trí để giúp các nhà nghiên cứu xác định được vùng (5) ứng cử viên gây bệnh . Bản đồ nguyên thủy, có từ năm 1987, rất cần thiết cho những nỗ lực khám phá gen ban đầu. Tuy nhiên, độ phân giải thấp của nó là một trở ngại lớn cho các nỗ lực khám phá gen.
Do đó, thật khó để nói quá mức ảnh hưởng của dự thảo bộ gen người đối với những người mắc bệnh Mendel và gia đình của họ. Dự thảo không liên kết trực tiếp các gen riêng lẻ với các bệnh, nhưng nó đã cung cấp các yếu tố cần thiết cho một cuộc cách mạng trong chẩn đoán. Ban đầu, nó cung cấp một bản đồ phong phú của các điểm đánh dấu cho phép độ phân giải cao hơn nhiều trong ánh xạ vị trí. Tuy nhiên, yếu tố thay đổi cuộc chơi thực sự đã đến khi bộ gen dự thảo được sử dụng kết hợp với công nghệ giải trình tự 'thế hệ tiếp theo', công nghệ này đọc toàn bộ bộ gen, thay vì từng gen (4) . Điều này mang lại cho các nhà nghiên cứu khả năng xác định các biến thể gây bệnh tiềm ẩn trên bộ gen nhanh hơn nhiều so với khả năng trước đây.
Nhờ tiến bộ công nghệ này, số lượng bệnh Mendel có nguyên nhân di truyền đã tăng từ 1.257 vào năm 2001 lên 4.377 vào thời điểm viết bài (theo cơ sở dữ liệu OMIM, một danh mục trực tuyến về gen và rối loạn ở người). Bệnh nhân ngày càng được giải phóng khỏi nút thắt chẩn đoán lâu nay. Nhiều người có thể nhận được chẩn đoán trong vài giờ khi cần khẩn cấp, với độ chính xác chưa từng có trong y học. Điều này đã mở ra cánh cửa cho một quá trình cá nhân hóa thực sự trong việc quản lý dịch bệnh. Ví dụ, các liệu pháp có sẵn cho một số biến thể di truyền gây bệnh cụ thể, chẳng hạn như những biến thể trong gen CFTRgây ra xơ nang. Chúng ta cũng có thể tránh những can thiệp vô ích như liệu pháp hormone tăng trưởng sẽ không hiệu quả ở trẻ em mắc bệnh Mendelian được gọi là hội chứng Seckel, một loại bệnh lùn.
Một khi mối liên hệ giữa bệnh Mendel và gen được thiết lập, bệnh có khả năng dự đoán cao, nghĩa là có thể phòng ngừa được. Ví dụ: Trường Cao đẳng Di truyền Y tế và Di truyền Y tế Hoa Kỳ khuyến cáo rằng những người có trình tự gen của họ được sắp xếp cho bất kỳ mục đích chẩn đoán nào nên được thông báo nếu họ mang các biến thể gây bệnh ở bất kỳ gen nào trong số 59 gen (6) có liên quan đến các tình trạng bệnh Mendel có khả năng đe dọa tính mạng mà quản lý ưu tiên có sẵn. Một nghiên cứu trình tự (7) gần đây ở Vương quốc Anh, với sự tham gia của khoảng 50.000 tình nguyện viên trong độ tuổi từ 40 đến 69, cho thấy 2% chứa các biến thể có thể hành động như vậy. Và dữ liệu đầu (8) cho thấy rằng việc sàng lọc dựa trên dân số đối với các biến thể này dẫn đến tỷ lệ thực hiện các thủ tục quản lý rủi ro cao. Khả năng phát hiện các biến thể này và nhiều biến thể khác sẽ tiếp theo - cũng như các biến thể ảnh hưởng đến phản ứng với thuốc - mang lại cái nhìn thoáng qua về những lợi ích y tế tiềm năng của một tương lai mà việc giải trình tự bộ gen là phổ biến.
Một lợi ích khác của việc giải trình tự bộ gen quy mô lớn là trao quyền sinh sản. Sàng lọc người mang xác định xem một người có mang một bản sao của biến thể di truyền 'lặn' hay không, sẽ gây bệnh nếu có cả hai bản sao của gen được đề cập - thường là khi cả cha và mẹ đều mang và truyền biến thể đó cho con (Hình 1) . Được hỗ trợ bởi kiến thức đó, người mang mầm bệnh có thể đưa ra các lựa chọn sinh sản sáng suốt. Bệnh Tay – Sachs và thalassemia, hai tình trạng đe dọa tính mạng do các biến thể lặn gây ra, đã được loại bỏ phần lớn trong các cộng đồng có nguy cơ cao ở New York và Síp, tương ứng, bằng cách sàng lọc người mang bệnh (9). Một tương lai trong đó mô hình này được mở rộng để nhắm mục tiêu tất cả các gen bệnh Mendelian lặn nghiêm trọng hoặc gây chết người đang trong tầm tay và đang được khu vực tư nhân và các sáng kiến tài trợ công vô địch ủng hộ. Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý là có nhiều tranh luận về đạo đức xung quanh việc sử dụng sàng lọc di truyền cho các lựa chọn sinh sản, với những lo ngại về việc 'sàng lọc' một số nhóm nhất định, cũng như các rủi ro xã hội khác. Ngoài ra, việc sử dụng sàng lọc di truyền cho các đặc điểm không liên quan đến sức khỏe không được coi là đạo đức.
Không ở đâu việc sàng lọc nhà cung cấp dịch vụ sẽ có tác động lớn hơn ở các quốc gia nơi phổ biến sự kết hợp giữa anh em họ với nhau. Vì anh em họ có nhiều biến thể hơn là những cá thể không cùng huyết thống, nên nhiều khả năng họ sẽ chia sẻ và truyền lại các biến thể lặn có hại, gây ra các bệnh lặn. Saudi Arabia là một trường hợp điển hình. Khi bản thảo ban đầu về bộ gen người được công bố, Ả Rập Xê Út có tỷ lệ mắc bệnh lặn được ghi nhận cao nhất trên thế giới (10) . Hai mươi năm sau, gần như tất cả các bệnh lặn lớn trên cả nước đều được đặc trưng ở cấp độ (11) của gen . Vô số cặp vợ chồng đã theo đuổi các lựa chọn sinh sản thông qua việc xác định các biến thể, và quốc gia này đang trên đà triển khai một chương trình sàng lọc mở rộng.
Sự hiểu biết nâng cao của chúng tôi về các bệnh Mendel cũng bắt đầu có lợi cho những người mắc các bệnh thông thường có nền tảng di truyền phức tạp hơn. Ví dụ, một nghiên cứu trình tự 7 năm 2020 đã tiết lộ rằng, đối với một phần nhỏ nhưng đáng kể những người mắc các bệnh thông thường, một biến thể di truyền duy nhất là nguyên nhân - nghĩa là họ có dạng bệnh Mendel. Và ngoài nguyên nhân, các gen liên quan đến rối loạn Mendel được phát hiện là yếu tố nguy cơ của nhiều bệnh phổ biến (12) . Các phương pháp điều trị mới cho các bệnh thông thường đang được thông báo hoàn toàn bằng bộ gen của con người, và gen Mendel đóng một phần không nhỏ trong số (13) đó .
Cộng đồng di truyền y học thường bị buộc tội đưa ra những lời hứa suông (14) . Nhưng gen di truyền hiện đang thực sự cải thiện sức khỏe của con người. Đây không chỉ là một sự minh oan mà còn là nguồn cảm hứng để tiếp tục viết lại y học bằng cách sử dụng DNA của chúng tôi.
Fowzan S. Alkuraya
10 FEBRUARY 2021
Nature 590, 218-219 (2021)
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-00294-7
References
1. International Human Genome Sequencing Consortium. Nature 409, 860–921 (2001).
2. Venter, J. C. et al. Science 291, 1304–1351 (2001).
3. Collins, F. S. & McKusick, V. A. J. Am. Med. Assoc. 285, 540–544 (2001).
4. Chong, J. X. et al. Am. J. Hum. Genet. 97, 199–215 (2015).
5. Donis-Keller, H. et al. Cell 51, 319–337 (1987).
6. Kalia, S. S. et al. Genet. Med. 19, 249–255 (2017).
7. Van Hout, C. V. et al. Nature 586, 749–756 (2020).
8. Buchanan, A. H. et al. Genet. Med. 22, 1874–1882 (2020).
9. Antonarakis, S. E. Nature Rev. Genet. 20, 549–561 (2019).
10. Abouelhoda, M. et al. Genet. Med. 18, 1244–1249 (2016).
11. Monies, D. et al. Am. J. Hum. Genet. 104, 1182–1201 (2019).
12. Freund, M. K. et al. Am. J. Hum. Genet. 103, 535–552 (2018).
13. Szustakowski, J. D. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.11.02.20222232 (2020).
14. Joyner, M. J. & Paneth, N. J. Clin. Invest. 129, 946–948 (2019).
