Gen nhân tạo giúp hiểu cách các tế bào tìm hiểu vị trí của chúng trong cơ thể

Gen Hox với tư cách là kiến trúc sư của cơ thể

Gần như tất cả các loài động vật - từ người đến chim đến cá - đều có trục trước-sau hoặc một đường chạy từ đầu đến đuôi. Trong quá trình phát triển, các gen Hox đóng vai trò là kiến trúc sư, xác định kế hoạch cho nơi các tế bào đi dọc theo trục, cũng như những bộ phận cơ thể mà chúng tạo nên. Các genHox đảm bảo rằng các cơ quan và mô phát triển đúng nơi, hình thành ngực hoặc đặt cánh ở vị trí giải phẫu chính xác.

Nếu các gen Hox thất bại do điều chỉnh sai hoặc đột biến, các tế bào có thể bị mất, đóng một vai trò trong một số bệnh ung thư, dị tật bẩm sinh và sảy thai.

"Tôi không nghĩ rằng chúng ta có thể hiểu được sự phát triển hay bệnh tật mà không hiểu gen Hox", Esteban Mazzoni, phó giáo sư sinh học tại NYU và là đồng tác giả cao cấp của nghiên cứu cho biết.

Mặc dù tầm quan trọng của chúng trong sự phát triển, các gen Hox đang gặp khó khăn trong việc nghiên cứu. Chúng được tổ chức chặt chẽ thành từng cụm, chỉ có các gen Hox trong đoạn DNA nơi chúng được tìm thấy và không có gen nào khác xung quanh chúng (cái mà các nhà khoa học gọi là "sa mạc gen"). Và trong khi nhiều phần của bộ gen có các yếu tố lặp đi lặp lại, các cụm Hox không có sự lặp lại như vậy. Những yếu tố này làm cho chúng trở nên độc đáo nhưng khó nghiên cứu với chỉnh sửa gen thông thường mà không ảnh hưởng đến các gen Hox lân cận.

Bắt đầu lại từ DNA tổng hợp

Các nhà khoa học có thể tạo ra các genHox nhân tạo để nghiên cứu chúng tốt hơn, thay vì dựa vào chỉnh sửa gen?

"Chúng tôi rất giỏi trong việc đọc bộ gen, hoặc giải trình tự DNA. Và nhờ CRISPR, chúng ta có thể thực hiện các chỉnh sửa nhỏ trong bộ gen. Nhưng chúng tôi vẫn không giỏi viết từ đầu, "Mazzoni giải thích. "Viết hoặc xây dựng các mảnh mới của bộ gen có thể giúp chúng tôi kiểm tra sự đầy đủ — trong trường hợp này, hãy tìm ra đơn vị nhỏ nhất của bộ gen là cần thiết để một tế bào biết vị trí của nó trong cơ thể."

Mazzoni đã hợp tác với Jef Boeke, giám đốc Viện Di truyền Hệ thống tại Trường Y NYU Grossman, người được biết đến với công trình tổng hợp bộ gen nấm men tổng hợp. Phòng thí nghiệm của Boeke đang tìm cách dịch công nghệ này sang các tế bào động vật có vú.

Sinh viên tốt nghiệp Sudarshan Pinglay trong phòng thí nghiệm của Boeke đã chế tạo các chuỗi DNA tổng hợp dài bằng cách sao chép DNA từ gen Hox của chuột. Sau đó, các nhà nghiên cứu đã đưa DNA vào một vị trí chính xác trong các tế bào gốc đa năng từ chuột. Sử dụng các loài khác nhau cho phép các nhà nghiên cứu phân biệt giữa DNA chuột tổng hợp và tế bào tự nhiên của chuột.

"Tiến sĩ Richard Feynman đã đánh giá nổi tiếng, 'Những gì tôi không thể tạo ra, tôi không hiểu.' Bây giờ chúng tôi là một bước tiến lớn gần hơn để hiểu Hox, "Boeke, người cũng là giáo sư hóa sinh và dược lý phân tử tại NYU Grossman và là đồng tác giả cao cấp của nghiên cứu cho biết.

Nghiên cứu các cụm Hox

Với DNAHox nhân tạo trong tế bào gốc chuột, các nhà nghiên cứu giờ đây có thể khám phá cách genHox giúp các tế bào học và ghi nhớ vị trí của chúng. Ở động vật có vú, các cụmHox được bao quanh bởi các khu vực quy định kiểm soát cách các genHox được kích hoạt. Không biết liệu cụm một mình hay cụm cộng với các yếu tố khác là cần thiết để các tế bào học và ghi nhớ chúng ở đâu.

Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng chỉ riêng những cụm giàu gen này đã chứa tất cả thông tin cần thiết để các tế bào giải mã tín hiệu vị trí và ghi nhớ nó. Điều này cho thấy bản chất nhỏ gọn của các cụm Hox là thứ giúp các tế bào tìm hiểu vị trí của chúng, xác nhận một giả thuyết lâu đời về gen Hox mà trước đây rất khó kiểm tra.

Việc tạo ra DNA tổng hợp và gen Hox nhân tạo mở đường cho nghiên cứu trong tương lai về phát triển động vật và các bệnh ở người.

"Các loài khác nhau có cấu trúc và hình dạng khác nhau, rất nhiều trong số đó phụ thuộc vào cách các cụm Hox được thể hiện. Ví dụ, một con rắn là một ngực dài không có chân tay, trong khi một chiếc giày trượt không có ngực và chỉ là chân tay. Hiểu rõ hơn về các cụm Hox có thể giúp chúng tôi hiểu cách các hệ thống này thích nghi và sửa đổi để tạo ra các loài động vật khác nhau, "Mazzoni nói.

Boeke nói: "Nói rộng hơn, công nghệ DNA tổng hợp này, mà chúng tôi đã xây dựng một loại nhà máy, sẽ hữu ích cho việc nghiên cứu các bệnh phức tạp về mặt gen và bây giờ chúng tôi có một phương pháp để sản xuất các mô hình chính xác hơn nhiều cho chúng. "

Reference: Pinglay S, Bulajić M, Rahe DP, et al. Synthetic regulatory reconstitution reveals principles of mammalian Hox cluster regulation. Science. 2022;377(6601):eabk2820. doi: 10.1126/science.abk2820