Nghiên cứu di truyền mang tính bước ngoặt nhằm mục đích xóa sạch ung thư phổ biến ở trẻ em khỏi bản đồ

Nghiên cứu, được công bố ngày hôm nay trên Tạp chí Nature Genetics, là nghiên cứu đầu tiên đưa ra cái nhìn thấu đáo về di truyền học làm nền tảng cho mọi phân nhóm ALL. Công việc này nhằm mục đích cung cấp một hướng dẫn chức năng cho các bác sĩ và nhà khoa học, tăng sự hiểu biết của chúng tôi về TẤT CẢ và cải thiện kết quả của bệnh nhân.

"Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã có thể xác định toàn diện số lượng và loại gen thay đổi tái diễn được tìm thấy trong TẤT CẢ thời thơ ấu," Tiến sĩ Charles Mullighan, đồng tác giả tương ứng và giám đốc y tế của Kho lưu trữ sinh học St. Jude giải thích. "Do quy mô của nghiên cứu, chúng tôi có thể xác định nhiều gen mới liên quan chưa được báo cáo trong bệnh bạch cầu hoặc ung thư, và cho thấy rằng chúng rơi vào một số con đường tế bào mới."

Thu thập nhóm lớn nhất các mẫu ALL dành cho trẻ em

Hầu hết trẻ em được chẩn đoán mắc TẤT CẢ sẽ sống sót, nhờ những đột phá nghiên cứu từ khắp nơi trên thế giới, nâng cao hiểu biết của chúng ta về căn bệnh này. Tuy nhiên, một tỷ lệ nhỏ TẤT CẢ bệnh nhân không đáp ứng với điều trị. Các nhà nghiên cứu đưa ra giả thuyết rằng có thể dự đoán kết quả điều trị bằng cách nghiên cứu sự khác biệt về cấu trúc di truyền của các bệnh ung thư ở những người phản ứng kém này. Điều này được chứng minh bằng những phát hiện trước đây từ nhóm Nghiên cứu St. Jude, cho thấy rằng một lỗi di truyền cụ thể là đủ để làm tăng đáng kể nguy cơ tái phát ở một loại bệnh bạch cầu thường được coi là nguy cơ thấp.

Với kiến thức tốt hơn về cách sự khác biệt di truyền ảnh hưởng đến phản ứng với điều trị ung thư, các bác sĩ trong tương lai sẽ có thể giải trình tự ung thư của bệnh nhân trước khi điều trị. Sau đó, bệnh nhân có thể nhận được các phương pháp điều trị được cá nhân hóa phù hợp với họ, dựa trên những phương pháp nào sẽ có hiệu quả cho hồ sơ di truyền cụ thể của họ. Tuy nhiên, trước khi điều này có thể trở thành hiện thực, chúng ta cần biết đột biến nào chịu trách nhiệm thúc đẩy sự phát triển bệnh bạch cầu bằng cách tạo ra một "lộ trình" di truyền.

Trong nghiên cứu hiện tại, các nhà nghiên cứu đã thu thập mẫu từ hơn 2,500 bệnh nhân ALL nhi khoa, tạo ra nhóm thuần tập lớn nhất thuộc loại này được công bố (các nghiên cứu trước đó chỉ thu thập được vài trăm mẫu hoặc đôi khi thậm chí ít hơn). Sau khi tất cả các mẫu được thu thập, chúng được phân tích bằng cách sử dụng các kỹ thuật giải trình tự thế hệ tiếp theo như giải trình tự toàn bộ bộ gen, toàn bộ exome và bảng điểm.

Trình tự thế hệ tiếp theo là gì?

Giải trình tự thế hệ tiếp theo (NGS) là một kỹ thuật phòng thí nghiệm xác định trình tự của mã di truyền tạo nên DNA hoặc RNA. Dữ liệu này sau đó có thể được sử dụng để tìm ra đột biến nào có liên quan đến các bệnh hoặc tình trạng khác nhau.

Chủ nhiệm Khoa Sinh học Tính toán St. Jude và đồng tác giả tương ứng, Tiến sĩ Jinghui Zhang đã giải thích tầm quan trọng của một nghiên cứu có quy mô như thế này: "Nghiên cứu chứng minh sức mạnh của dữ liệu. Nếu bạn không có đủ số lượng mẫu bệnh nhân, bạn thiếu khả năng thống kê để tìm những người lái xe có mặt ở mức độ phổ biến thấp. Khi chúng tôi có sức mạnh, chúng tôi đã tìm thấy một nhóm nhỏ các trình điều khiển mới tham gia vào TẤT CẢ sự phát triển.

Những đột biến nào thúc đẩy TẤT CẢ?

Các nhà nghiên cứu đã phân tích các kết quả giải trình tự để tìm ra bất kỳ mô hình nào trong các đột biến mà họ tìm thấy, sử dụng chúng để vẽ một bản đồ cho thấy những bệnh ung thư này phát triển như thế nào và phương pháp điều trị nào có thể có hiệu quả chống lại chúng. Dữ liệu này cho phép họ xác định các đột biến thúc đẩy sự tiến triển của TẤT CẢ - trung bình, mỗi mẫu ALL dành cho trẻ em có bốn trong số các đột biến trình điều khiển này. Tổng cộng, 376 gen trình điều khiển đột biến đáng kể đã được xác định trên tất cả các mẫu - và trong số này, 70 gen chưa bao giờ được liên kết với ALL trước đây và nhiều gen có liên quan đến các quá trình tế bào bất ngờ.

Đồng tác giả tương ứng, Tiến sĩ Stephen P. Hunger đã tóm tắt một số phát hiện từ nghiên cứu. "Những phát hiện từ nghiên cứu này xác định rõ ràng nhiều phân nhóm di truyền khác nhau của TẤT CẢ," ông giải thích. "Một số phân nhóm di truyền này trước đây chưa được biết đến, và chúng tôi cũng đã xác định các đột biến thứ phát và thứ ba phổ biến dẫn đến sự phát triển của TẤT CẢ. Chúng tôi đã có thể xác định các con đường mới để nhắm mục tiêu với các phương pháp điều trị y học chính xác để có khả năng cải thiện tỷ lệ chữa khỏi và giảm tác dụng phụ ngắn hạn và dài hạn của điều trị.

Các nhà nghiên cứu cũng có thể tổng hợp một loạt các sự kiện đột biến xảy ra trong nhiều trường hợp CỦA TẤT CẢ. Bằng cách xem xét các tế bào từ cái gọi là tế bào B siêu bội ALL (có ít nhất năm nhiễm sắc thể nhiều hơn bình thường), nhóm nghiên cứu đã sử dụng các kỹ thuật tính toán để tổng hợp dòng thời gian của các đột biến khác nhau và tăng nhiễm sắc thể để có được một số thông tin chi tiết về cách bệnh bạch cầu phát triển. Dòng thời gian này cho thấy rằng trong hầu hết các trường hợp này, các tế bào trải qua một "vụ nổ lớn" về những thay đổi ngay từ đầu trong quá trình phát triển ung thư của chúng, trong đó nhiều sự gia tăng nhiễm sắc thể xảy ra cùng một lúc. Trong một phát hiện có phần gây tranh cãi hơn, kết quả cũng chỉ ra rằng các tế bào bất thường sau đó tích tụ nhiều đột biến hơn thông qua thiệt hại do bức xạ UV gây ra.

Dữ liệu từ nghiên cứu này đã được cung cấp để sử dụng bởi các nhà khoa học khác trong cổng dữ liệu ung thư ở trẻ em trên St. Jude Cloud.

Reference: Brady SW, Roberts KG, Gu Z, et al. The genomic landscape of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Nat. Genet. 2022:1-14. doi: 10.1038/s41588-022-01159-z