Peptide ngăn chặn một enzyme não hiếu động có thể là một phương pháp điều trị bệnh Alzheimer tiềm năng

Khi các nhà nghiên cứu điều trị chuột bằng một peptide ngăn chặn phiên bản hiếu động của một enzyme gọi là CDK5, họ đã tìm thấy sự giảm đáng kể thoái hóa thần kinh và tổn thương DNA trong não. Những con chuột này cũng cho thấy sự cải thiện về khả năng thực hiện các nhiệm vụ như học cách điều hướng mê cung nước.

"Chúng tôi thấy rằng tác dụng của peptide này rất đáng chú ý", Li-Huei Tsai, giám đốc Viện Học tập và Trí nhớ Picower của MIT và là tác giả cao cấp của nghiên cứu cho biết. "Chúng tôi đã thấy những tác dụng tuyệt vời trong việc giảm thoái hóa thần kinh và phản ứng viêm thần kinh, và thậm chí giải cứu sự thiếu hụt hành vi."

Với thử nghiệm sâu hơn, các nhà nghiên cứu hy vọng rằng peptide cuối cùng có thể được sử dụng như một phương pháp điều trị cho bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer và các dạng sa sút trí tuệ khác có kích hoạt quá mức CDK5. Peptide không can thiệp vào CDK1, một enzyme thiết yếu có cấu trúc tương tự như CDK5 và nó có kích thước tương tự như các thuốc peptide khác được sử dụng trong các ứng dụng lâm sàng.

Nhà khoa học nghiên cứu Ping-Chieh Pao của Viện Picower là tác giả chính của bài báo, xuất hiện trong tuần này trong Kỷ yếu của Viện Hàn lâm Khoa học Quốc gia.

Nhắm mục tiêu CDK5

Tsai đã nghiên cứu vai trò của CDK5 trong bệnh Alzheimer và các bệnh thoái hóa thần kinh khác từ khi mới bắt đầu sự nghiệp. Là một postdoc, cô đã xác định và nhân bản gen CDK5, mã hóa một loại enzyme được gọi là kinase phụ thuộc cyclin. Hầu hết các kinase phụ thuộc cyclin khác có liên quan đến việc kiểm soát sự phân chia tế bào, nhưng CDK5 thì không. Thay vào đó, nó đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của hệ thần kinh trung ương, và cũng giúp điều chỉnh chức năng khớp thần kinh.

CDK5 được kích hoạt bởi một protein nhỏ hơn mà nó tương tác, được gọi là P35. Khi P35 liên kết với CDK5, cấu trúc của enzyme thay đổi, cho phép nó phosphorylate - thêm một phân tử phosphate vào - các mục tiêu của nó. Tuy nhiên, trong bệnh Alzheimer và các bệnh thoái hóa thần kinh khác, P35 được phân cắt thành một protein nhỏ hơn gọi là P25, cũng có thể liên kết với CDK5 nhưng có thời gian bán hủy dài hơn P35.

Khi liên kết với P25, CDK5 trở nên hoạt động mạnh hơn trong các tế bào. P25 cũng cho phép CDK5 phosphorylate các phân tử khác với các mục tiêu thông thường của nó, bao gồm cả protein Tau. Protein Tau hyperphosphoryl hóa tạo thành các rối loạn sợi thần kinh là một trong những đặc điểm đặc trưng của bệnh Alzheimer.

Trong nghiên cứu trước đây, phòng thí nghiệm của Tsai đã chỉ ra rằng những con chuột biến đổi gen được thiết kế để biểu hiện P25 phát triển thoái hóa thần kinh nghiêm trọng. Ở người, P25 có liên quan đến một số bệnh, bao gồm không chỉ Alzheimer mà còn cả bệnh Parkinson và chứng mất trí nhớ trán-thái dương.

Các công ty dược phẩm đã cố gắng nhắm mục tiêu P25 bằng các loại thuốc phân tử nhỏ, nhưng những loại thuốc này có xu hướng gây ra tác dụng phụ vì chúng cũng can thiệp vào các kinase phụ thuộc cyclin khác, vì vậy không ai trong số họ đã được thử nghiệm ở bệnh nhân.

Nhóm MIT đã quyết định thực hiện một cách tiếp cận khác để nhắm mục tiêu P25, bằng cách sử dụng peptide thay vì một phân tử nhỏ. Họ đã thiết kế peptide của họ với một chuỗi giống hệt với một đoạn CDK5 được gọi là vòng T, là một cấu trúc quan trọng đối với sự liên kết của CDK5 với P25. Toàn bộ peptide chỉ dài 12 axit amin - dài hơn một chút so với hầu hết các loại thuốc peptide hiện có, dài từ năm đến 10 axit amin.

"Từ quan điểm thuốc peptide, thường nhỏ hơn là tốt hơn", Tsai nói. "Peptide của chúng tôi gần như nằm trong kích thước phân tử lý tưởng đó."

Hiệu ứng ấn tượng

Trong các thử nghiệm trong các tế bào thần kinh được nuôi trong đĩa thí nghiệm, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng điều trị bằng peptide dẫn đến giảm vừa phải hoạt động CDK5. Những thử nghiệm này cũng cho thấy peptide không ức chế phức hợp CDK5-P35 bình thường, cũng không ảnh hưởng đến các kinase phụ thuộc cyclin khác.

Khi các nhà nghiên cứu thử nghiệm peptide trong mô hình chuột mắc bệnh Alzheimer có CDK5 tăng động, họ đã thấy vô số tác dụng có lợi, bao gồm giảm tổn thương DNA, viêm thần kinh và mất tế bào thần kinh. Những hiệu ứng này rõ rệt hơn nhiều trong các nghiên cứu trên chuột so với các thử nghiệm trong các tế bào nuôi cấy.

Việc điều trị peptide cũng tạo ra những cải tiến đáng kể trong một mô hình chuột khác của bệnh Alzheimer, có dạng đột biến của protein Tau dẫn đến rối loạn sợi thần kinh. Sau khi điều trị, những con chuột này cho thấy giảm cả bệnh lý Tau và mất tế bào thần kinh. Cùng với những tác động trong não, các nhà nghiên cứu cũng quan sát thấy những cải thiện hành vi. Những con chuột được điều trị bằng peptide thực hiện tốt hơn nhiều trong một nhiệm vụ đòi hỏi phải học cách điều hướng mê cung nước, dựa vào bộ nhớ không gian, so với những con chuột được điều trị bằng peptide đối chứng (một phiên bản xáo trộn của peptide được sử dụng để ức chế CDK5-P25).

Trong những nghiên cứu trên chuột, các nhà nghiên cứu đã tiêm peptide và thấy rằng nó có thể vượt qua hàng rào máu não và tiếp cận các tế bào thần kinh của vùng hải mã và các bộ phận khác của não.

Các nhà nghiên cứu cũng phân tích những thay đổi trong biểu hiện gen xảy ra trong các tế bào thần kinh chuột sau khi điều trị bằng peptide. Trong số những thay đổi mà họ quan sát được là sự gia tăng biểu hiện của khoảng 20 gen thường được kích hoạt bởi một họ các chất điều chỉnh gen gọi là MEF2. Phòng thí nghiệm của Tsai trước đây đã chỉ ra rằng việc kích hoạt MEF2 của các gen này có thể mang lại khả năng phục hồi cho sự suy giảm nhận thức trong não của những người bị rối Tau và cô đưa ra giả thuyết rằng việc điều trị peptide có thể có tác dụng tương tự.

"Phát triển hơn nữa các chất ức chế peptide như vậy đối với một ứng cử viên điều trị chính, nếu được chứng minh là chọn lọc cho mục tiêu và tương đối không có tác dụng phụ lâm sàng, cuối cùng có thể dẫn đến các phương pháp điều trị mới cho các rối loạn thoái hóa thần kinh khác nhau, từ bệnh Alzheimer đến chứng mất trí nhớ Frontotemporal đến bệnh Parkinson, "Stuart Lipton, giáo sư khoa học thần kinh tại Scripps Research, người không tham gia vào nghiên cứu cho biết.

Tsai hiện có kế hoạch thực hiện các nghiên cứu sâu hơn trong các mô hình chuột khác về các bệnh liên quan đến thoái hóa thần kinh liên quan đến P25, chẳng hạn như sa sút trí tuệ trán-thái dương, sa sút trí tuệ do HIV và suy giảm nhận thức liên quan đến bệnh tiểu đường.

"Rất khó để nói chính xác căn bệnh nào sẽ có lợi nhất, vì vậy tôi nghĩ cần nhiều công việc hơn", cô nói.