Một gen khác liên quan đến sự tiến hóa kháng ký sinh trùng sốt rét thành chloroquine

Phát hiện này, được công bố trong tuần này trên tạp chí Nature Microbiology, có ý nghĩa đối với cuộc chiến chống sốt rét đang diễn ra, lây nhiễm cho khoảng 247 triệu người và giết chết hơn 619.000 người mỗi năm - chủ yếu là trẻ nhỏ.

"Với các mầm bệnh kháng thuốc đang gia tăng, điều quan trọng là phải hiểu cách các phương pháp điều trị thúc đẩy sự tiến hóa của ký sinh trùng và sự tiến hóa này có thể thay đổi như thế nào ở các khu vực khác nhau trên thế giới", Giáo sư Timothy JC Anderson, Tiến sĩ Viện Nghiên cứu Y sinh Texas và là một trong những tác giả chính của bài báo cho biết.

Chloroquine được phát triển để điều trị bệnh sốt rét vào những năm 1950 và được sử dụng rộng rãi. Kháng thuốc xuất hiện trong vòng vài năm, lan rộng đầu tiên qua Đông Nam Á và sau đó qua châu Phi vào những năm 1970 và 80. Chloroquine đã được thay thế bằng một loạt các loại thuốc chống sốt rét khác, nhưng sự tiến hóa kháng thuốc vẫn là một thách thức để kiểm soát ký sinh trùng. Năm 2000, các nhà nghiên cứu đã xác định được một gen, chất vận chuyển kháng chloroquine (pfcrt), tiến hóa để giúp ký sinh trùng vận chuyển chloroquine ra khỏi một vùng quan trọng của tế bào của chúng, khiến thuốc không hiệu quả.

"Gen kháng thuốc đó, pfcrt, rất khét tiếng", Giáo sư Michael Ferdig, Tiến sĩ Michael Ferdig của Đại học Notre Dame và là một trong những tác giả chính của bài báo cho biết. "Để tìm ra rằng pfcrt có một đối tác trong tội phạm không phải là một điều ngạc nhiên - các gen tương tác với nhau như một phần của quá trình tiến hóa mọi lúc. Nhưng chỉ với các công cụ mới và cách tiếp cận tích hợp của chúng tôi, cuối cùng chúng tôi mới có thể xác định được thủ phạm cụ thể."

Sáu loài ký sinh trùng sốt rét lây nhiễm sang người; Plasmodium falciparum được coi là nguy hiểm nhất. Trong bài báo này, các nhà nghiên cứu từ Đơn vị Hội đồng Nghiên cứu Y khoa Gambia tại Trường Vệ sinh & Y học Nhiệt đới Luân Đôn và các cộng tác viên đã phân tích hơn 600 bộ gen P. falciparum được thu thập ở Gambia từ năm 1984 đến 2014. Bộ dữ liệu 30 năm cho thấy các đột biến trong gen thứ hai mã hóa một chất vận chuyển axit amin (AAT1) tăng từ tần suất 0% vào năm 1984 lên tần suất 97% vào năm 2014.

"Đây là một ví dụ rất rõ ràng về chọn lọc tự nhiên đang hoạt động - những đột biến này được ưa thích và truyền đi với tần suất cực kỳ cao trong một khoảng thời gian rất ngắn, cho thấy chúng mang lại lợi thế sống sót đáng kể", Giáo sư Alfred Amambua-Ngwa, Tiến sĩ Alfred Amambua-Ngwa, một trong những tác giả đầu tiên của Hội đồng Nghiên cứu Y học Y khoa Y học Nhiệt đới Gambia tại Trường Vệ sinh & Y học Nhiệt đới London cho biết. "Các đột biến trong AAT1 phản ánh rất chặt chẽ sự gia tăng đột biến pfcrt. Vì điều này, nó cho thấy AAT1 có liên quan đến kháng chloroquine.

Các nhóm nghiên cứu tại Texas Biomed, Đại học Notre Dame và Viện Nghiên cứu Trẻ em Seattle đã hợp tác để đánh giá bằng thực nghiệm cách các đột biến ảnh hưởng đến kháng thuốc. Cụ thể, các nhà nghiên cứu đã tiến hành lai di truyền giữa ký sinh trùng nhạy cảm với chloroquine và kháng chloroquine, cho thấy sự tham gia của đột biến AAT1. Sử dụng công nghệ chỉnh sửa gen CRISPR, các nhà nghiên cứu đã thay thế các đột biến trong bộ gen ký sinh trùng trong phòng thí nghiệm và quan sát thấy tình trạng kháng thuốc bị ảnh hưởng này. Các cộng tác viên tại Đại học Nottingham đã thử nghiệm chức năng của gen trong nấm men, điều này cũng cho thấy các đột biến dẫn đến kháng thuốc. Các viện hợp tác cũng bao gồm Viện Wellcome Sanger, Đơn vị Nghiên cứu Y học Nhiệt đới Mahidol-Oxford và UT Health San Antonio.

"Dự án này sẽ không thể thực hiện được nếu không có sự cống hiến của nhiều cộng tác viên ở Mỹ, Châu Âu, Châu Á và Châu Phi", Ashley Vaughan, Tiến sĩ, điều tra viên chính tại Viện Nghiên cứu Trẻ em Seattle, và là một trong những tác giả chính của bài báo cho biết. "Chúng tôi đã tập hợp các phương pháp rất đa dạng, tất cả đều đi đến cùng một kết luận."

Nhưng đội bóng không dừng lại ở đó. Các bộ dữ liệu bộ gen sốt rét bổ sung cho thấy các đột biến AAT1 gây kháng thuốc đã biến mất ở châu Phi khi chloroquine không còn được sử dụng ở đó, điều này thường được mong đợi. Tuy nhiên, đó là một câu chuyện hoàn toàn khác ở Đông Nam Á, nơi các đột biến vẫn còn.

"Các phân tích của chúng tôi cho thấy ký sinh trùng từ châu Phi và châu Á mang các đột biến pfaat1 khác nhau và dữ liệu thử nghiệm của chúng tôi cho thấy điều này có thể làm nền tảng cho sự khác biệt mà chúng tôi quan sát thấy trong quá trình tiến hóa kháng thuốc ở châu Phi và châu Á", Tiến sĩ Ferdig nói.

Đáng chú ý, các nhà nghiên cứu phân tích các loài sốt rét khác nhau lây nhiễm cho loài gặm nhấm đã tìm thấy cùng một gen có liên quan đến kháng chloroquine hơn một thập kỷ trước. "Điều này cho tôi thấy rằng các nhà nghiên cứu về bệnh sốt rét trên động vật gặm nhấm và con người cần phải nói chuyện nhiều hơn", Tiến sĩ Anderson nói.

Tiến sĩ David Conway của Trường Vệ sinh & Y học Nhiệt đới London, nhấn mạnh rằng việc vật lộn với tình trạng kháng thuốc - đối với bệnh sốt rét và các mầm bệnh khác - đòi hỏi phải có một cách tiếp cận toàn diện để phát triển thuốc và giám sát mầm bệnh. "Chúng ta phải nhận thức được rằng các gen và phân tử khác nhau sẽ làm việc cùng nhau để tồn tại trong các phương pháp điều trị", ông nói. "Đó là lý do tại sao việc xem xét toàn bộ bộ gen và toàn bộ quần thể là rất quan trọng."

Reference: Amambua-Ngwa A, Button-Simons KA, Li X, et al. Chloroquine resistance evolution in Plasmodium falciparum is mediated by the putative amino acid transporter AAT1. Nat Microbiol. 2023:1-14. doi: 10.1038/s41564-023-01377-z